Immunity | 重庆医科大学张泽民院士团队揭示肿瘤相关巨噬细胞抑制免疫治疗的新机制

免疫检查点阻断（ICB）疗法为癌症治疗带来了革命性突破，然而仅有15%-35%的实体瘤患者能够从中受益。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，通常发挥抑制抗肿瘤免疫的作用，但其具体分子机制长期不明，成为阻碍免疫疗法疗效提升的关键难题。

近日，重庆医科大学张泽民院士团队在《Immunity》期刊上发表题为《An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor microenvironment》的研究论文。该研究通过整合12种癌症类型的单细胞转录组数据，系统揭示了SPP1阳性TAM亚群在多种肿瘤中的富集及其与ICB抵抗的强关联，并阐明了细胞内SPP1通过结合TRIM21蛋白、抑制SOCS1泛素化降解，从而负调控干扰素信号通路的新机制。

研究团队首先利用大规模公共单细胞RNA测序数据，对超过18万个单核/巨噬细胞进行分析，鉴定出SPP1+ TAMs为肿瘤组织中显著富集的免疫抑制亚群。进一步分析发现，在接受ICB治疗无效的结直肠癌、乳腺癌及肾癌患者中，TAMs的SPP1表达水平显著升高。为验证其功能，研究者构建了髓系特异性Spp1敲除小鼠，在结直肠癌和肺癌等多种模型中观察到肿瘤生长显著受抑、小鼠生存期延长，且肿瘤微环境中免疫细胞浸润增加，特别是具有杀伤功能的IFN-γ+ CD4+ T细胞和GZMB+ CD8+ T细胞比例上升，调节性T细胞比例下降。

机制研究揭示，SPP1敲除并不直接影响巨噬细胞对干扰素的接收能力，而是通过胞内SPP1蛋白与E3泛素连接酶TRIM21竞争性结合，减少TRIM21对SOCS1的泛素化降解，从而稳定SOCS1蛋白。SOCS1作为干扰素信号通路的经典负反馈调节因子，其稳定性增强会抑制STAT1磷酸化及下游干扰素刺激基因的表达。当SPP1缺失时，SOCS1降解加速，巨噬细胞对IFN-γ的响应增强，ISG表达上调，进而重塑肿瘤微环境。更重要的是，在动物模型中靶向SPP1（如使用siRNA）可显著提升抗PD-L1疗法的疗效，部分小鼠实现肿瘤完全消退。该研究为克服免疫治疗抵抗提供了全新的潜在靶点——SPP1-SOCS1信号轴，并为开发联合治疗策略奠定了坚实的理论依据。

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