浙江
免疫检查点阻断（ICB）疗法为癌症治疗带来了革命性突破，然而仅有15%-35%的实体瘤患者能够从中受益。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，通常发挥抑制抗肿瘤免疫的作用，但其具体分子机制长期不明，成为阻碍免疫疗法疗效提升的关键难题。
近日，重庆医科大学张泽民院士团队在《Immunity》期刊上发表题为《An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor microenvironment》的研究论文。该研究通过整合12种癌症类型的单细胞转录组数据，系统揭示了SPP1阳性TAM亚群在多种肿瘤中的富集及其与ICB抵抗的强关联，并阐明了细胞内SPP1通过结合TRIM21蛋白、抑制SOCS1泛素化降解，从而负调控干扰素信号通路的新机制。
研究团队首先利用大规模公共单细胞RNA测序数据，对超过18万个单核/巨噬细胞进行分析，鉴定出SPP1+ TAMs为肿瘤组织中显著富集的免疫抑制亚群。进一步分析发现，在接受ICB治疗无效的结直肠癌、乳腺癌及肾癌患者中，TAMs的SPP1表达水平显著升高。为验证其功能，研究者构建了髓系特异性Spp1敲除小鼠，在结直肠癌和肺癌等多种模型中观察到肿瘤生长显著受抑、小鼠生存期延长，且肿瘤微环境中免疫细胞浸润增加，特别是具有杀伤功能的IFN-γ+ CD4+ T细胞和GZMB+ CD8+ T细胞比例上升，调节性T细胞比例下降。
机制研究揭示，SPP1敲除并不直接影响巨噬细胞对干扰素的接收能力，而是通过胞内SPP1蛋白与E3泛素连接酶TRIM21竞争性结合，减少TRIM21对SOCS1的泛素化降解，从而稳定SOCS1蛋白。SOCS1作为干扰素信号通路的经典负反馈调节因子，其稳定性增强会抑制STAT1磷酸化及下游干扰素刺激基因的表达。当SPP1缺失时，SOCS1降解加速，巨噬细胞对IFN-γ的响应增强，ISG表达上调，进而重塑肿瘤微环境。更重要的是，在动物模型中靶向SPP1（如使用siRNA）可显著提升抗PD-L1疗法的疗效，部分小鼠实现肿瘤完全消退。该研究为克服免疫治疗抵抗提供了全新的潜在靶点——SPP1-SOCS1信号轴，并为开发联合治疗策略奠定了坚实的理论依据。
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