Mol Psychiatry：不止于短暂起效！日本科学家揭示氯胺酮长效抗抑郁新机制

在快节奏的现代生活中，抑郁症如同挥之不去的阴霾，尤其对于那些尝试过多种药物却效果不佳的“难治性”患者而言，希望往往显得渺茫。近年来，氯胺酮因其能在数小时内快速缓解绝望感而被誉为抑郁治疗的“破冰者”，给无数家庭带来了曙光；然而，它的一个致命短板让这份希望难以长久，药效往往如昙花一现，仅维持数天至一周，患者不得不频繁面对停药后症状复发的痛苦循环，且长期高频使用还伴随着潜在的副作用风险。

科学家们一直在苦苦探寻：究竟是什么分子机制在“关闭”氯胺酮的长效开关？如果能找到这个关键“阀门”并加以控制，是否就能将这一瞬间的救赎转化为持久的康复？

基于此，2026年3月23日，日本横滨市立大学akuya Takahashi研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“NADPH oxidase-1 suppression prolongs the antidepressant-like effect of ketamine”，揭示了NADPH氧化酶-1的抑制可延长氯胺酮的抗抑郁样效果。

鉴于AMPAR激活是氯胺酮起效的关键，本研究开发了一种新型AMPAR正向变构调节剂K-4，发现其在TRD模型大鼠中比氯胺酮具有更持久的抗抑郁样效果。研究发现，抑制内侧前额叶皮层（mPFC）中的NOX-1可显著延长氯胺酮抗抑郁疗效并抑制外侧缰核（LHb）异常放电，表明靶向NOX-1是开发难治性抑郁症长效疗法的关键策略。

图一 AMPAR 正向变构调节剂的抗抑郁样效果

本研究开发了一种新型耐水解的AMPAR正向变构调节剂K-4，旨在克服前体药物K-2在体内快速水解导致脑内利用率低的问题；

实验证实，K-4能更有效地穿透血脑屏障并显著增强海马及皮层突触的AMPAR介导电流。在表现为AMPAR功能下调的难治性抑郁模型及慢性束缚应激抑郁模型中，静脉注射K-4能快速恢复突触传递功能并显著改善强迫游泳实验、新奇环境摄食及蔗糖偏好等抑郁样行为，且该效应呈剂量和时间依赖性、由AMPAR介导且不伴随运动活性改变；

这些结果表明，K-4作为一种能有效激活AMPAR的新型化合物，在先天性和应激诱导的抑郁模型中均展现出快速且显著的抗抑郁潜力。

图二 K-4在停药后仍维持长效抗抑郁作用

研究发现，新型AMPAR正向变构调节剂K-4在停药后仍能维持显著的抗抑郁样效果。

在重复给药后的WKY大鼠模型中，K-4治疗组在停药第1天及第7天的强迫游泳实验中不动时间均显著减少，且该持久效应可被AMPAR拮抗剂GYKI53655阻断，证实了其机制依赖性；同时，蔗糖偏好测试显示其改善快感缺失的效果可持续至停药后第8天，但在新奇环境摄食测试中未观察到抗焦虑效果的持续。

相比之下，其他谷氨酸能抗抑郁药（如ORG-26576和氯胺酮）虽在停药初期有效，但其效果在停药一周后完全消失。此外，运动活性测试排除了过度活动对结果的干扰，且在末次给药两周后进行的测试进一步确认了K-4疗效的持久性并非药物残留所致。

这些结果表明，K-4不仅能快速起效，更能产生超越现有谷氨酸能药物的、由AMPAR介导的长效抗抑郁作用，特别是针对快感缺失症状。

图三 mPFC中NOX-1的敲低可维持氯胺酮的长效抗抑郁作用

研究发现，mPFC而非外侧缰核（LHb）中的NOX-1表达水平是维持氯胺酮及新型药物K-4长效抗抑郁效果的关键。

作者通过病毒载体在mPFC特异性敲低NOX-1，不仅能显著延长氯胺酮停药后的抗抑郁行为效应（持续至停药后第7天），还能抑制下游LHb神经元的爆发式放电；反之，在mPFC过表达NOX-1则完全抵消了K-4的持久疗效。

这表明，抑制mPFC中的NOX-1并通过降低LHb兴奋性，是产生并维持谷氨酸能抗抑郁药长效作用的核心机制。

总结

本研究利用AMPAR功能缺陷的抑郁模型（WKY大鼠），证实新型AMPAR正向变构调节剂K-4兼具快速起效与长效维持的抗抑郁特性并鉴定出NOX-1是维持该疗效的关键分子；研究发现，特异性抑制mPFC中的NOX-1不仅能显著延长氯胺酮停药后的抗抑郁效果，还能通过降低下游LHb的过度兴奋来改善神经环路功能，而过表达NOX-1则会抵消这一持久疗效，表明“氯胺酮联合NOX-1抑制”的策略能有效克服现有谷氨酸能药物作用时间短的局限，为难治性抑郁症提供了以NOX-1为新靶点的潜在治疗方向。

文章来源：

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03527-1

小编的话：

你有没有过这样的时刻？在漫长得仿佛没有尽头的低落中，偶然遇见一丝微光——一句理解的话，一个安静的拥抱，或是一种能快速驱散阴霾的药物，比如氯胺酮。但它就像黑暗里突然亮起的灯，光芒耀眼却短暂，熄灭后，黑暗似乎更浓了。

科学家们说，他们可能找到了为这盏灯“接上更持久电源”的方法。原来，我们大脑里有个叫NOX-1的“耗电开关”，关掉它，希望的光芒就能亮得更久。

所以，如果这项研究未来能走向更多人，或许意味着，那些瞬间的救赎，终有一天可以汇聚成永不熄灭的暖阳。

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