Cell Death Differ丨BRD9识别乳酸诱导的H3K18乳酸化驱动肝癌致癌染色质重塑

组蛋白乳酸化 修饰 （ histone lactylation ）是近年来发现的一种由乳酸介导的新型表观遗传修饰 ， 在巨噬细胞 极化 、胚胎发育及肿瘤发生等过程中发挥关键作用【1-3】。研究表明，它通过激活特定修复或代谢基因的转录，参与炎症消退、组织修复及肿瘤进展，并与糖酵解代谢形成正反馈环路，成为连接细胞代谢与基因表达调控的 关键 枢纽【1, 2, 4】。 然而，组蛋白乳酸化 修饰 如何 作为信号 被特定“阅读器”识别，进而 在染色质位点上精确调控基因转录 ，其 分子机制 尚不明确 。

肝细胞肝癌 （ Hepatocellular carcin oma ， HCC ) 是 临床 上最常见的恶性肿瘤之一， 预后差、复发率高 。肝脏作为调控全身代谢的核心器官，在其癌变过程中常伴随糖酵解途径异常激活，导致乳酸大量积累，进而驱动组蛋白乳酸化修饰水平显著上升【5, 6】。 因此， 深入解析这一修饰在肝癌转录调控中的作用机制，对于理解肝癌发生发展及寻找新治疗靶点具有重要意义。

近日， 吉林大学第一医院、吉林大学未来科学国际合作联合实验室曾雷课题组 （ 第一作者：魏恩巍博士 ；通讯作者：曾雷教授，刘亚辉， Ming-Ming Zhou 教授 ）在 Cell Death & Differentiation 杂志上发表了 BRD9 Recognizes Lactate-Induced H3K18 Lactylation to Drive Oncogenic Chromatin Remodeling in Hepatocellular Carcinoma 的 研究论文。 该 研究 团队 研究鉴定出含溴结构域蛋白 9 （ BRD9 ）作为组蛋白乳酸化修饰的“阅读器”，揭示了 p300 催化 产生 的组蛋白 H3 第 18 位赖氨酸乳酸化修饰（ H3K18la ）被 BRD9 特异性识别，进而招募非经典 BAF 染色质重塑复合物（ ncBAF ），维持关键促癌基因位点的染色质可及性与转录活性，从而驱动肝癌进展的全新表观遗传调控机制。 此外， 本研究为 靶向 H3K18la-BRD9 信号轴（如使用 BRD9 抑制剂 BI-9564 、 p 300 溴结构域抑制剂 C646 或糖酵解抑制剂 2-DG ）干预肝癌进展 提供了 理论依据和潜在策略 。

研究 团队首先发现 ， 肝癌 组织中整体组蛋白乳酸化 修饰 水平（ pan-Kla ） 及 H3K18la 特异性修饰水平均显著高于非癌组织。 临床相关性分析显示， 高水平的 pan-Kla 与 H3K18la 修饰 与 肝癌 晚期转移及患者总生存期缩短 明显 相关。在细胞水平上 ， 糖酵解抑制剂 2-DG 及乳酸脱氢酶抑制剂草氨酸钠 处 理 显著 降低 HepG2 细胞的活力、克隆形成能力及迁移能力，提示乳酸代谢驱动的组蛋白乳酸化在肝癌恶性表型中发挥关键作用。 为了解析组蛋白乳酸化修饰发挥功能的分子基础， 研究 团队 利用生物素化 H3K18la 小肽 进行 pull-down 联合质谱分析，发现 BRD9 与 H3K18la 存在特异性结合 。 内源性免疫共沉淀 实验 进一步 证实， BRD9 存在于 H3K18la 免疫复合物中 ， 且 二者 的相互作用受细胞 内 乳酸水平的动态调控。 使用 BRD9 溴结构域抑制剂 BI-9564 可破坏其与 H3K18la 的结合 ， 提示 BRD9 通过其溴结构域识别乳酸化修饰 。 进一步借助表面等离子体共振（ SPR ）、等温滴定量热（ ITC ）及核磁共振（ NMR ）结构解析，团队明确了 BRD9 溴结构域与 H3K18la 相互作用的关键氨基酸残基及 分子 结合模式。值得注意的是， BRD9 对 H3K18la 的结合呈现弱而瞬时的特性，区别于其对 H3K18ac 的稳定结合，这使得 BRD9 能够作为代谢 - 表观遗传的动态传感器，响应糖酵解通量的变化而灵活招募至染色质。

通过 整合 RNA-seq 、 ChIP -seq 及 ATAC-seq 多组学分析， 研究团队发现 BRD9 、 H3K18la 和可及染色质共同 富集 的基因中， 有 46.1% 与 2-DG 处理后下调的转录本高度重叠 。 这些共靶向基因（包括 SPARC 、 TMEM64 、 ANGEL1 、 SCARB1 、 LGR4 等）富集于细胞黏附、迁移及增殖等相关通路。机制上， H3K18la 修饰将 BRD9 及其招募的非经典 BAF （ ncBAF ）染色质重塑复合物靶向至活跃的增强子与启动子区域，维持局部染色质开放性，从而驱动促癌基因的转录激活。进一步实验证实， BRD9 过表达并不能挽救 2-DG 处理导致的靶基因下调，提示 BRD9 的功能严格依赖于 H3K18la 修饰的“招募”信号。

基于上述机制，研究团队评估了干预该信号轴的抗肿瘤效应。使用 p300 HAT 结构域选择性抑制剂 C646 或 BRD9 溴结构域抑制剂 BI-9564 ，均能显著抑制 H3K18la 相关基因的转录 ，并 显著 降低 HepG2 细胞的活力 与 集落形成能力。 这表明，无论是通过抑制乳酸化修饰的“写入”，还是阻断其“阅读”，均可有效干扰该促癌环路。

在裸鼠肝癌移植瘤模型中， 2-DG 处理 明显 抑制肿瘤进展，最终肿瘤体积减少约 46% ，肿瘤重量降低 30% ，且小鼠体重保持稳定。 2-DG 处理后，肿瘤组织中 H3K18la 修饰水平适度降低（约 19% ）， pan-Kla 修饰水平显著降低（约 35% ），同时 H3K18la-BRD9 靶基因的转录水平明显下调，证实了在体内通过干预糖酵解代谢可破坏乳酸化修饰驱动的促癌转录程序。

综上所述， 本研究鉴定 BRD9 为组蛋白乳酸化修饰的直接功能性“阅读器”，阐明了“糖酵解代谢 – H3K18la 修饰 – BRD9 招募 – 染色质重塑 – 促癌转录”这一正反馈调控环路在肝癌进展中的关键作用。该机制将细胞代谢状态与表观遗传调控直接 关联 ，为理解代谢重编程驱动肿瘤恶性表型提供了全新视角。更重要的是，靶向 H3K18la-BRD9 信号轴（如使用 BRD9 抑制剂、 p300 抑制剂或糖酵解抑制剂）有望成为干预肝癌进展的潜在策略，为开发新型治疗途径奠定了理论基础 。

原文链接： https://www.nature.com/articles/s41418-026-01698-6

制版人：十一

参考文献

1 . Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation.Nature. 2019;574(7779):575-80.

2. Yu J, Chai P, Xie M, Ge S, Ruan J, Fan X, et al. Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m(6)A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma.Genome Biol.2021;22(1):85.

3. Wang N, Wang W, Wang X, Mang G, Chen J, Yan X, et al. Histone Lactylation Boosts Reparative Gene Activation Post-Myocardial Infarction.Circ Res.2022;131(11):893-908.

4. Liberti MV, Locasale JW. The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells?TrendsBiochemSci.2016;41(3):211-8.

5. Zijian Yang; Cong Yan; Jiaqiang Ma; Panpan Peng; Xuelian Ren et al; Lactylome analysis suggests lactylation -dependent mechanisms of metabolic adaptati on in hepatocellular carcinoma,NatMetab, 2023, 5(1): 61-79

6. Fei Xu; Jing-Jun Yan; Yun Gan; Ying Chang; Hong-Ling Wan g et al; miR-885-5p negatively regulates warburg effect by silencing hexokinase 2 in liver cancer,Mol Ther Nucleic Acids, 2019, 18: 308-319

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。