攻克黑色素瘤耐药难题！免疫、靶向、细胞疗法齐发力，未来可期

摘要:曾经被判定为“不治之症”的黑色素瘤，在近十年迎来治疗革命，免疫检查点抑制剂分子靶向治疗的问世让晚期患者长期生存成为现实。本文梳理了黑色素瘤主流治疗手段的临床应用、疗效与痛点，解析了BRAF突变、免疫耐药等核心问题的应对策略，同时介绍了个性化疫苗、细胞疗法等新兴疗法的突破，也探讨了不同亚型黑色素瘤的分型治疗思路，为大家呈现黑色素瘤药物治疗的全图景与未来方向。

一、黑色素瘤治疗的十年逆袭：从绝境到曙光

黑色素瘤是恶性程度极高的皮肤癌，2011年前晚期患者5年生存率仅约6%，中位生存期不足8个月，堪称绝症。而随着免疫检查点抑制剂（ICIs）和靶向激酶抑制剂的应用，这一现状被彻底改写。免疫治疗让患者中位生存期延长至5-6年，联合免疫疗法更是让10年生存率达到50%，转移性黑色素瘤从此从“必死之症”变成了能实现持续缓解的疾病，这是肿瘤治疗领域当之无愧的里程碑。

二、免疫检查点抑制剂：激活自身免疫的抗癌利器

免疫检查点就像免疫系统的“刹车”，CTLA-4、PD-1、LAG-3等分子会抑制T细胞活性，而黑色素瘤恰恰会利用这一点逃避免疫攻击（图1，来源：cancers-18-00382.pdf）。ICIs的核心作用就是松开这些“刹车”，让T细胞重新识别并杀伤肿瘤细胞，黑色素瘤的高突变负荷也让它对免疫治疗格外敏感。

首个获批的CTLA-4抑制剂伊匹木单抗虽实现了生存获益，但有效率仅10%-15%，副作用也较明显。后续PD-1抑制剂帕博利珠单抗、纳武利尤单抗表现更优，单药有效率达30%-45%，5年生存率超40%，安全性也大幅提升。而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案，更是将有效率提至58%，中位生存期达6年，成为符合条件患者的一线标准治疗。

PD-1/LAG-3联合疗法也在2022年获批，针对T细胞耗竭的新通路，让部分对PD-1单药耐药的患者也能产生响应，为免疫治疗拓展了新的边界。但免疫治疗并非万能，原发性和获得性耐药仍是最大难题，肿瘤自身抗原呈递缺陷、免疫抑制性微环境，都是导致耐药的关键原因。

图1 黑色素瘤中的免疫检查点通路及黑色素瘤特异性免疫逃逸机制

该示意图展示了肿瘤细胞、T细胞、树突状细胞和巨噬细胞间的关键相互作用，标注了PD-1/PD-L1、CTLA-4等抑制性轴，以及CD28–CD80/86、OX40等共刺激信号，清晰呈现黑色素瘤的免疫逃逸核心机制。

三、分子靶向治疗：精准打击BRAF突变的专属武器

约20%-40%的皮肤黑色素瘤存在BRAF V600E/K突变，这一突变会持续激活MAPK通路，驱动肿瘤疯狂生长。BRAF抑制剂单药虽能快速缩瘤，但中位无进展生存期仅6-7个月，耐药来得极快。而BRAF+MEK双靶联合治疗，能更彻底阻断MAPK通路，将5年生存率从22%提升至34%，也成为BRAF突变患者的一线标准方案。

双靶治疗也会面临耐药问题，肿瘤会通过NRAS突变、PI3K-AKT通路激活等方式绕开抑制，因此科研人员也在探索新方向：下一代ERK抑制剂、PI3K/CDK4/6抑制剂的三联方案，以及BRAF抑制剂的间歇给药策略，都在尝试延缓耐药。而靶向治疗联合免疫治疗的组合，虽在部分试验中展现高有效率，但毒性叠加、疗效不一致的问题仍需解决，仅适用于精准筛选的患者。

除了BRAF，NRAS、c-KIT、NTRK等靶点也有相应的探索方向，只是这些靶点突变率更低，尚无成熟的标准治疗，仍是未被满足的临床需求（表1）。

表1 目前正在研究的黑色素瘤新型疗法（按类别划分：分子靶向药物、免疫检查点分子及其他靶点）

分类

靶点

分子靶向治疗

NRAS（目前以MEK抑制剂替代）、c-KIT、NTRK、VEGF

免疫检查点抑制剂

LAG3、TIGIT、TIM-3

其他

细胞因子治疗（IL-2、IL-21、IL-15）、个性化癌症疫苗（mRNA、多肽、DNA疫苗）、过继性细胞治疗（TILs、TCRs）、双特异性抗体与T细胞衔接器（gp100/CD3）、溶瘤病毒（T-VEC）、PARP抑制剂、代谢和表观遗传靶点（IDO抑制剂、HDAC抑制剂）、PAI-1抑制剂

四、新兴疗法：解锁黑色素瘤治疗的更多可能

在免疫和靶向的基础上，一系列新兴疗法正在快速发展，为耐药、难治性黑色素瘤患者带来新希望。个性化mRNA疫苗是一大亮点，基于患者肿瘤突变的mRNA-4157联合帕博利珠单抗，能将高危切除后患者的复发风险降低44%-50%，目前已进入III期试验，有望成为首个获批的黑色素瘤癌症疫苗。

过继性细胞治疗中的TIL疗法，对难治性黑色素瘤的整体有效率达36%，部分患者实现完全缓解，若获批将成为免疫和靶向失败后的重要选择。双特异性抗体如替本福司，靶向gp100抗原和CD3，让既往疗效不佳的葡萄膜黑色素瘤患者中位生存期从16.9个月延长至21.7个月，实现了该亚型的治疗突破。

溶瘤病毒T-VEC是首个获批的实体瘤溶瘤病毒疗法，能选择性杀伤肿瘤细胞并激活全身免疫，与免疫检查点抑制剂联用还能将有效率翻倍，让“冷肿瘤”变“热”，大幅提升免疫治疗效果。此外，PARP抑制剂、PAI-1抑制剂等也在特定亚型或耐药患者中展现出初步疗效，为精准治疗添砖加瓦。

五、分型治疗：黑色素瘤并非“一刀切”，亚型差异是关键

黑色素瘤并非单一疾病，皮肤、肢端、黏膜、葡萄膜黑色素瘤的生物学特征天差地别，治疗思路也需量身定制。皮肤黑色素瘤多由紫外线诱导，突变负荷高，对免疫治疗响应最好，BRAF突变率也最高，免疫+靶向的选择最丰富。

肢端和黏膜黑色素瘤突变负荷低，KIT突变更常见，对免疫治疗的响应率远低于皮肤亚型，BRAF靶向治疗的适用人群也更少，目前主要依赖免疫治疗联合局部治疗，或探索KIT抑制剂等小众靶点。葡萄膜黑色素瘤是最特殊的亚型，几乎无BRAF突变，对传统免疫治疗不敏感，替本福司的获批成为其首个针对性疗法，也让分型治疗的重要性愈发凸显。

六、临床实践与未来挑战：从循证到精准，攻克耐药与毒性

当前黑色素瘤的临床指南已形成明确的治疗体系：晚期患者优先免疫治疗，BRAF突变患者可根据肿瘤负荷选择双靶或免疫，术后辅助治疗则有PD-1抑制剂或双靶方案可选。Biomarker是精准治疗的核心，BRAF突变状态是必检项目，HLA-A*02:01、ctDNA等也在特定场景下指导治疗选择，而PD-L1、TMB虽有参考价值，但暂未成为常规筛选指标。

临床治疗仍面临两大核心难题：耐药和毒性。免疫耐药可通过联合新靶点抑制剂、溶瘤病毒等方式解决，靶向耐药则可尝试间歇给药、下一代抑制剂；而免疫相关不良反应（irAEs）、靶向治疗的发热、光敏性等副作用，需要多学科管理，也在探索剂量优化、停药策略来平衡疗效和安全性。

治疗顺序也尤为关键，BRAF突变患者先免疫后靶向的策略，能获得更持久的生存获益，仅在肿瘤负荷极高、急需缩瘤时才优先靶向治疗。而局部治疗如手术、放疗与系统治疗的结合，也能进一步提升疗效，尤其对寡转移、脑转移患者意义重大。

七、未来展望：个性化治疗成为核心，慢病管理不再遥远

黑色素瘤的治疗正朝着全周期个性化管理迈进，未来biomarker将更精准，通过基因组、免疫组学特征，为患者匹配最适合的治疗方案，甚至预测耐药和毒性。新兴疗法的联合也将成为主流，如PD-1+TIGIT抑制剂的联合试验正在开展，个性化疫苗+免疫治疗也有望成为术后辅助的新标准。

细胞疗法、表观遗传治疗、代谢靶点抑制剂等新方向，也在不断挖掘黑色素瘤的治疗潜力，而随着长期生存患者的增多，黑色素瘤也将逐渐成为可控制的慢性疾病，生存质量和长期毒性管理也会成为研究重点。从曾经的绝症到如今的慢病化，黑色素瘤的治疗革命仍在继续，相信随着科研的深入，会有更多患者实现治愈或长期带瘤生存。

识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！

请注明：姓名+研究方向！

本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。