Nat Neurosci：饿着不敢吃？科学家揭示外侧下丘脑瘦素受体神经元对抗焦虑的神经机制

当你饿了却不敢吃饭，不是因为没食物，而是焦虑压倒了本能。大脑如何在“害怕”和“要活”之间做选择？能够促进动物在威胁情境下克服焦虑、采取适应性策略的神经机制尚不清楚。

基于此，2025年10月20日，科隆大学Tatiana Korotkova 研究团队在nature neuroscience杂志发表了“A lateral hypothalamic neuronal population expressing leptin receptors counteracts anxiety to enable adaptive behavioral responses”揭示了一群表达瘦素受体的外侧下丘脑神经元可对抗焦虑，从而促进适应性行为反应。

本研究通过在行为小鼠中进行单细胞钙成像和特定细胞类型的活动调控，发现外侧下丘脑（LH）中一群对瘦素敏感的神经元亚群（LepRLH）能够编码致焦虑刺激。在高焦虑动物中，这些LepRLH神经元对不同致焦虑刺激的区分能力较并受到来自前额叶皮层输入的抑制。LepRLH神经元的活动水平能够预测个体动物的焦虑程度，激活这些神经元可在致焦虑条件下促进适应性行为反应：例如探索新环境、在令人焦虑的环境中进食，以及在神经性厌食症疾病模型中抑制病理性过度活动。因此，外侧下丘脑中对瘦素敏感的神经元亚群能够在健康和病理状态下，帮助个体在存在焦虑因素的环境中仍能适应性地满足基本生存需求。

图一 LepRLH神经元在高架十字迷宫实验中对抗焦虑

为了测量LepRLH神经元对致焦虑刺激的反应，作者将GCaMP6m注射到LepRLH神经元中，并在外侧下丘脑上方植入GRIN透镜，以记录小鼠在自主探索高架十字迷宫的闭臂（安全区域）和开臂（暴露区域）时单个LepRLH神经元的活动。

在高架十字迷宫中，LepRLH神经元在开臂区域的钙信号显著高于闭臂，单个神经元在进入开臂时多表现出活性升高，且对开臂兴奋的细胞比例（34%）远高于对闭臂兴奋的比例（8%）。低焦虑动物中这类响应开臂的神经元比例更高，且其活动水平与动物在开臂停留时间呈正相关，尤其在高焦虑个体中更为显著。

光遗传或化学遗传激活LepRLH神经元可显著增加小鼠在开臂的停留时间和进入次数，而不影响整体运动；相反，特异性敲除LepRLH神经元中的瘦素受体则导致焦虑样行为增强。

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在开放旷场测试中，LepRLH神经元同样在接近中心区域时被激活，激活该群体亦可促进中心探索，表明其抗焦虑作用具有任务普适性。相比之下，调控摄食的NtsLH神经元在开臂与闭臂间无活动差异，对开臂有反应的细胞仅占6%（低于对闭臂反应的14.6%），且其激活不影响焦虑行为。

因此，对致焦虑环境的选择性激活反应是LepRLH神经元的特有属性，提示其在应对压力、促进适应性探索中发挥关键作用。

图二 来自前额叶皮层的输入调控LepRLH神经元的活动

前额叶皮层传递调节焦虑的信息。投射至外侧下丘脑的前额叶皮层神经元能够编码致焦虑的刺激和行为，例如进入一个新环境；然而，这些神经元对下丘脑亚群的功能影响尚不清楚。

为了搞清楚大脑是如何调节焦虑的，作者研究了两个关键脑区之间的“对话”：一个是负责决策和情绪控制的“指挥官”PFC，另一个是控制食欲和情绪反应的“执行者”：下丘脑中的LepRLH神经元。

作者实时观察小鼠在探索高架十字迷宫时这两个脑区的活动。他们发现：当小鼠靠近让人紧张的“开臂”时，前额叶皮层向下的信号立刻增强，像是在发出“小心！危险！”的警报；而真正具有抗焦虑作用的LepRLH神经元，是在进入开臂后才开始活跃。这说明：前额叶先感知危险，再通知下丘脑做出应对，两者有明确的“先后顺序”。

更有趣的是，当用光遗传技术点亮前额叶到下丘脑的连接时，原本能缓解焦虑的LepRLH神经元反而被抑制！而且这种抑制越强，小鼠越焦虑。这种现象主要发生在本来就很焦虑的小鼠身上；而不焦虑的小鼠，这类神经元几乎不受影响。焦虑程度越高，大脑越容易被“前额叶的警报”压制抗焦虑系统。即使在饥饿状态下，这个规律依然成立：前额叶的输入依然会抑制高焦虑小鼠的LepRLH神经元。人为激活这条通路，会让小鼠更胆怯：在开臂的时间更短、次数更少，行为更焦虑。

图三 LepRLH神经元通过对抗焦虑，促进在致焦虑环境中的进食行为

高水平的焦虑，例如在暴露的开阔空间中会抑制进食行为，除非动物能够依赖适应性策略来降低与食物相关的焦虑。

在这个实验中，食物被放置在一个明亮且陌生的场地中央，饥饿动物面临进食需求与焦虑之间的冲突。作者观察到在接近食物时，前额叶皮层到外侧下丘脑的投射活动显著增强，而当动物开始进食时，该活动迅速下降。因此，LepRLH神经元活动的增加可能在功能上对抗前额叶的输入，从而允许动物在致焦虑环境中进食。

为验证这一假设，首先检测了LepRLH神经元在新环境抑制进食任务中的活动。确实，LepRLH神经元对位于中央致焦虑区域的食物刺激产生了强烈反应。单个LepRLH神经元倾向于只对食物或安全区域产生反应，个体神经元对食物的反应和对安全区域的反应呈负相关，且对食物产生兴奋反应的神经元比例和反应幅度均高于对安全区域兴奋的神经元。

接下来，作者评估了低焦虑和高焦虑动物（根据在高架十字迷宫开臂停留时间划分）的LepRLH神经元对致焦虑刺激的反应差异。在两组动物中，比较了LepRLH神经元对高架十字迷宫开臂和新环境抑制进食任务中心区域的反应。在低焦虑动物中，LepRLH神经元群体能够区分这两种致焦虑空间；而在高焦虑动物中，LepRLH神经元对这两种致焦虑刺激的反应高度重叠。

为进一步评估LepRLH神经元在新环境抑制进食任务中的焦虑相关反应，根据动物在该任务中开始进食的潜伏期将其分为低焦虑和高焦虑组，并比较了在“新环境抑制进食”和“成功进食”阶段LepRLH神经元的反应差异。在高焦虑动物中，最终成功进食之前，其LepRLH神经元在接近食物时表现出活动升高，而这一现象在低焦虑动物中未观察到。高焦虑动物在成功进食前LepRLH神经元活动的升高，恰好伴随着前额叶皮层活动的增加，这表明LepRLH神经元的激活可能对抗了来自前额叶皮层的抑制，从而促成了在致焦虑条件下进食行为的启动。在新环境抑制进食任务中，化学遗传学激活LepRLH神经元减少了新环境对进食的抑制作用，使动物更早开始进食。相反，在非致焦虑环境中，饥饿小鼠中对食物产生兴奋反应的LepRLH神经元比例较低且光遗传学激活LepRLH神经元并不影响开始进食的潜伏期。

因此，LepRLH神经元的激活仅在致焦虑情境下特异性地缩短了进食的潜伏期。

图四 LepRLH神经元编码神经性厌食症疾病模型的各个阶段

神经性厌食症常与焦虑障碍共病，其特征是进食量减少和严重体重下降，大量患者表现出增强的、强迫性的运动欲望，这进一步加剧了体重流失。

在动物模型中，活动性厌食症是一种常见且有效的神经性厌食症模型。在此模型中，动物在饲养笼内配备跑轮并可自由进食，此阶段称为“适应期”。三天后，改为限时进食，此阶段称为“限制期”。与人类相似，在活动性厌食症模型中，通过跑轮活动衡量的过度活跃程度与焦虑水平相关。过度运动被认为在人类和动物模型中可起到补偿或缓解焦虑的作用。进食障碍患者在面对食物和致焦虑刺激时，前额叶皮层活动增强是常见的特征。

为表征活动性厌食症模型中前额叶对潜在致焦虑刺激的反应，检测了前额叶皮层到外侧下丘脑投射在面对食物和跑轮时的活动。作者观察到，在接近和接触食物时，其活动显著增强；在接触跑轮前活动水平较高，一旦动物进入跑轮，活动迅速下降，表明在活动性厌食症条件下，食物具有致焦虑特性，而跑轮具有抗焦虑特性。

为了研究LepRLH神经元是否在神经性厌食症发展过程中帮助小鼠应对焦虑，研究人员在雌性小鼠经历“活动性厌食症”两个阶段（适应期和限制期）时，记录了它们在进食时这类神经元的活动。结果显示，LepRLH神经元的活动能较准确地（79%）判断小鼠处于哪个阶段。

在中性区域（如笼内普通区域），神经元的基础活动在两个阶段没有明显差别。但在面对特定刺激时，差异就显现出来了：在食物或跑轮之外的区域，限制期的小鼠对跑轮的神经反应更强且有更多神经元对跑轮产生反应。而且，越不焦虑的小鼠，这类反应神经元的比例越高，提示这种反应可能有助于缓解焦虑。

为进一步探究是什么驱动了这些神经元的活动，研究人员对同一群神经元在厌食模型和高架十字迷宫（测焦虑行为）中的活动进行了长期追踪并用数据分析方法（主成分分析）进行比较。结果发现：不焦虑的小鼠，其神经元对不同刺激的反应模式清晰可辨；而焦虑程度高的小鼠，反应模式则混乱、难以区分。更有趣的是，在不焦虑的小鼠中，适应期和限制期的神经活动“轨迹”发生了明显反转，说明神经编码随状态发生了适应性变化。

总之，LepRLH神经元对跑轮等刺激的反应，会根据进食状态和焦虑水平动态调整，可能在应对压力和调节情绪中起关键作用。

总结

综上所述，作者发现了外侧下丘脑中一群对瘦素敏感的神经元亚群，它们能够编码致焦虑刺激，并在健康状态以及疾病模型中，帮助个体在存在焦虑因素的情况下仍能适应性地满足基本生存需求。未来一个值得探索的方向是研究瘦素敏感神经环路在治疗焦虑症和进食障碍方面的潜在治疗价值，特别是在遗传风险模型的背景下。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02078-y

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