Nature里程碑：基因编辑技术Prime Editing又突破了

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先导编辑（Prime Editing）技术由David Liu教授团队于2019年开发，作为下一代基因编辑技术，其作用机制类似于一种DNA文字处理器，具有在基因组中精确位置搜索和替换基因序列的能力，而不会导致DNA双链断裂。

如下图所示，一个先导编辑器（Prime editor）包括一个Cas9缺口酶（Cas9 nickase, Cas9n）融合一个逆转录酶，一个扩展的引导RNA（pegRNA）。pegRNA负责结合靶序列及实现预期编辑。具体机制来看，先导编辑器（Prime editor）先结合基因靶点，形成一个单链DNA断裂，缺口的3 ' DNA末端被释放并与pegRNA模板结合，引发逆转录酶将模板序列写入3 ' DNA末端的延伸中。这个过程可以适用各种各样的编辑类型，包括替换、插入和删除。

Prime Editing作用原理（来源：Prime Medicine官网）

过去几年，一方面，Prime Medicine（由David Liu教授联合创办）等公司在探索先导编辑（Prime Editing）技术的临床转化（已有项目进入临床），另一方面，科学家们也一直在努力提升先导编辑技术的编辑效率及准确性。

9月17日，大牛Robert Langer教授、诺奖得主Phillip Sharp教授以及MIT科学家Vikash P. Chauhan在Nature杂志发表最新突破成果：利用参与先导编辑（Prime Editing）的Cas9蛋白的修饰版本，大大降低了先导编辑的错误率。

最新设计的下一代先导编辑器（next-generation prime editor, vPE）的错误率显著降低：在最常用的编辑模式下，从7次编辑出现1次错误，提升到101次编辑出现1次错误；在高精度模式下，从122次编辑出现1次错误，提升到543次编辑出现1次错误。

如前文所述，先导编辑（Prime Editing）的优点之一是它不需要在目标DNA中进行双链切割。相反，它使用一种改良版的Cas9，只切割其中一条互补链，打开一个“口子”，在那里可以插入新的序列（pegRNA作为新序列的模板）。然而，一旦新序列被复制，它必须与旧的DNA链竞争，才能被整合到基因组中。如果旧DNA链“赢了”新链，那么多余的新DNA片段可能会意外地在其他地方结合，从而产生错误。这些错误中的许多可能是相对无害的，但有些可能最终导致肿瘤发展或其他并发症。先前最新版的先导编辑器（prime editor），对于不同的编辑模式，这种错误率从每7次编辑1次错误到每121次编辑1次错误不等。

为了降低先导编辑（Prime Editing）的错误率，研究团队决定利用他们在2023年的一项研究中观察到的一种现象。在那篇论文中，他们发现虽然Cas9每次通常都在相同的DNA位置切割，但一些突变版本的Cas9蛋白放宽了这种“限制”。相比正常Cas9总是切割同一个位置，那些突变版本Cas9蛋白有时会在DNA序列上沿更远的一两个碱基处进行切割。

研究人员发现，这种“松弛性”会使旧的DNA链不那么稳定，所以，它们被降解，进而使新的DNA链更容易整合到基因组中，从而降低错误发生。

放宽先导编辑器缺口定位的突变抑制了错误的产生（来源：Nature）

在这项新研究中，Robert Langer教授等先是鉴定出一种突变Cas9，将先导编辑错误率降低至原始值的1/20。然后，通过进一步的突变组合，又将错误率降低至原始值的1/36。

为了使编辑器更加精准，研究人员将他们的新Cas9蛋白整合到一个具有RNA结合蛋白的先导编辑（prime editing）系统中，该RNA结合蛋白可以更有效地稳定RNA模板的末端。这一最终的编辑器，研究人员称之为vPE，错误率仅是初始编辑器的1/60，在不同的编辑模式下，错误率从101次编辑1次错误到543次编辑1次错误不等。

新型先导编辑器抑制不同编辑类型的错误形成（来源：Nature）

“对于任何可能进行基因组编辑的疾病来说，我认为，最新的先导编辑器将是一直更安全、更好的方法。”Robert Langer教授说道。

值得一提的是，该研究团队现在正在通过进一步修改Cas9和RNA模板，提高先导编辑器的编辑效率。他们也在研究如何将编辑器递送到身体的特定组织，这是基因治疗的一个长期挑战。

参考资料：

[1]https://news.mit.edu/2025/more-precise-way-edit-genome-0917

[2]https://www.nature.com/articles/s41586-025-09537-3

[3]https://ki.mit.edu/people/faculty/phillip-sharp

[4]https://ki.mit.edu/people/faculty/robert-langer

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