PLOS Pathogens｜山东师范大学何洪彬/王洪梅揭示Sec10通过降解STAT1抑制抗病毒天然免疫反应的新机制

近日，山东师范大学 何洪彬 / 王洪梅教授 在《PLOS Pathogens》发表了题为“Sec10 suppresses antiviral innate immune response by facilitating STUB1-mediated STAT1 degradation”的研究论文。 该研究首次揭示了 胞外分泌复合体核心亚基 Sec10 通过促进信号转导与转录激活因子 1 （ STAT1 ）蛋白降解，负向调控 I 型干扰素（ IFN-I ）信号通路，从而抑制宿主抗病毒免疫反应、促进病毒复制的新机制。

I型干扰素（IFN-I）是宿主抵御病毒感染的第一道防线，在抗病毒天然免疫中发挥关键作用。当病毒入侵时，IFN-I信号通路被激活，诱导干扰素刺激基因（ISGs）的表达，建立细胞抗病毒状态。信号转导与转录激活因子1（STAT1）作为IFN-I信号通路的核心转录因子，其稳定性与活性直接影响抗病毒免疫。然而，宿主细胞如何精细调控STAT1蛋白水平，尤其是在病毒感染过程中，仍存在诸多未解之谜。

Sec10是胞外分泌复合体的核心亚基，主要参与细胞内的蛋白质运输和膜融合过程。然而，其在宿主防御和病毒复制中的作用仍不清楚。研究团队发现，Sec10通过促进STAT1的泛素-蛋白酶体途径降解显著抑制DNA 和 RNA 病毒感染触发的IFN-I信号反应，并促进病毒的复制。

进一步研究发现，Sec10促进了通过STAT1 Lys240 和 Lys652位点发生 K6连接的多聚泛素化修饰。

利用免疫共沉淀（Co-IP）和免疫荧光共定位实验，证实Sec10能够增强STAT1与STUB1的相互作用，并在VSV感染后促进二者在细胞内的共定位。

本研究构建了VSV的病毒感染Sec10基因条件性敲除小鼠模型，通过监测小鼠的体重变化、生存率和脏器的HE染色等，进一步验证了Sec10在体内发挥抑制VSV诱导的IFN-I信号转导，促进病毒复制的重要作用。

综上所述，该研究首次揭示了Sec10 通过调控STAT1在抗病毒免疫中的重要作用，为理解宿主抗病毒机制提供了新视角，为广谱抗病毒药物研究提供了理论依据。

山东师范大学为论文第一完成单位。生命科学学院博士研究生孙法超和青年教师马文青为文章的第一作者。何洪彬教授和王洪梅教授为文章的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金（32202772，32072834）、泰山学者攀登计划专家（tspd20181207）和山东省自然科学基金（ZR2024QC06，ZR202212030212）等资助。

何洪彬教授与王洪梅教授团队长期从事动物病毒学及人兽共患传染病致病机制研究，专注于天然免疫、细胞自噬、细胞凋亡等，相关研究成果发表在Nature communication，PNAS，Autophagy，Cellular & Molecular Immunology，Cell Death & Disease，Journal of Virology等国际知名学术期刊上。

原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1013472

本期编辑：可爱晨