Cell | 张明杰组揭示突触后致密区是玻璃态生物装配体，打开”凝聚态生物学”领域的大门

生物凝聚体（biological condensate）由生物大分子多价相互作用介导的相分离（phase separation）过程形成，亦被称为无膜细胞器（membraneless organelle）。无膜细胞器广泛存在，它们可以像传统的有膜细胞器一样将特定的分子集群区室化以使各种生命活动可以独立进行。从材料科学的角度，生物凝聚体是具有粘弹性（viscoelasticity）的软物质（soft matter），介于纯流体与纯固体之间。目前的生物凝聚体领域主要研究液-液相分离（liquid-liquid phase separation），即讨论具有良好流动性、近液态的生物凝聚体。除了近液态的凝聚体之外，生命系统亦采用一类具有软玻璃（soft glass）性质、处于非平衡态的凝聚体来执行功能，参与到如雌性生殖系决定、胚胎发育、免疫反应、组织稳态等生物学过程中。玻璃态凝聚体同时具备稳定性与动态可塑性，在特定的信号调控下可以被调节甚至完全消散。另一类非常稳定的、不可逆的生物凝聚体（例如 α-synuclein、 - amyloid 等）是通过其核心蛋白的类朊病毒序列以交叉  折叠堆叠（cross- stacking）形成淀粉样（ amyloid -like）固体结构来组装的，这些凝聚体往往与一系列退行性疾病密切相关。那么生物体依赖何种机制可以驱动超稳定的凝聚体生成，同时保证凝聚体处于可逆、可调控的状态以避免形成病源性的聚合体？近固态凝聚体与近液态凝聚体是否可以互相转化，亦或有不可逾越的鸿沟？不同的凝聚体状态究竟对凝聚体的生物功能有着怎样的影响？

继2025年 8 月12日南方科技大学张明杰院士课题组在 Molecular Cell 上发表了题为Modulatingsynaptic glutamate receptors by targeting network nodes of the postsynaptic density condensate的文章，阐明了生物凝聚体具有涌现的渗流分子网络（percolated molecular network），而调节该网络可以实现对无膜细胞器功能的宏观调控之后 （ 详见BioArt报 道： ）【1】，2025年8月22日该课题组继续在 Cell 发表了题为Shank3 oligomerization governs material properties of the postsynaptic density condensate and synaptic plasticity的文章，发现突触后致密区（postsynaptic density, PSD）凝聚体并非近液相，而是类似软玻璃（soft-glass like）的状态，具有近固相、无定形、多重亚稳态的特点。凝聚体的这种物态性质与其内部渗流分子网络的形成密切相关，打破Shank3蛋白的自我多聚会降低PSD渗流分子网络的稳定性，并导致PSD凝聚体由软玻璃向近液态转变，进而破坏神经突触的传导功能。

PSD 凝聚体中的多种分子组分以特异性的多价相互作用形成一个复杂的渗流分子网络【2-4】。其中，Shank支架蛋白除了和上下游的SAPAP蛋白和Homer蛋白相互作用之外，其SAM结构域有很强的自我寡聚化能力。使用野生型Shank重组蛋白（Shank3-WT）和其他支架蛋白在体外重构的PSD凝聚体像凝胶一样无定形，通过在Shank的SAM结构域引入点突变获得的弱寡聚能力的Shank突变体（Shank3-M1718A 和 Shank3-M1718E）对应的PSD凝聚体则是标准的液滴。随着时间的推移，野生型PSD凝聚体又可以从不规则无定形的胶状慢慢变得圆润，说明其依然具有一定的动态可塑性。作者们进一步用原子力显微镜（AFM）测量重构的PSD凝聚体的力学性质，发现使用Shank3-WT重构的PSD凝聚体的弹性模量显著高于弱寡聚能力的突变体，并在力学弛豫响应中涌现出长时程的稳定反馈。这些结果说明PSD凝聚体并非类液态，反而更像是近固态的软玻璃状态，这种状态依赖于Shank蛋白的寡聚化。需要强调的是，虽然重构的PSD凝聚体以及从脑组织中纯化的native PSD都表现出近固态的、非常稳定的状态，但是这些凝聚体依然可以被可逆地调控而不是形成不可逆的淀粉样凝聚体。微观尺度下，不管是体外重组的PSD还是活神经元的PSD，其内部组分的流动性都非常低，包括支架蛋白Shank自身与功能性谷氨酸受体AMPAR。而Shank-ME突变体对应的PSD，分子流动性则显著提高。除此之外，将Shank3的SAM结构域替换成其他正交的多聚SAM结构域，这些和神经系统正交的SAM的聚合能力同样可以影响重构的PSD凝聚体的渗流分子网络、材料力学性质以及神经元突触内分子的流动性，进一步确认了Shank3的寡聚化能力通过影响PSD渗流分子网络的稳定性调控了PSD凝聚体的材料性质和分子动态性。

物态性质和单分子层面的行为改变必将影响其功能行使，那么两种凝聚体状态，近固相、低分子流动性与近液相、高分子流动性，哪一种状态对突触功能是有利的呢？电生理实验与小鼠模型表明，当PSD由内在的玻璃态转变为近液态时（即Shank3-M1718E），突触传递能力显著降低，长时程增强被阻断，且小鼠出现自闭症样行为。 SHANK 家族基因是已知的自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder）高风险基因，作者们进一步验证了两个与自闭症相关的Shank蛋白的SAM结构域突变体，发现它们均显著降低Shank蛋白的寡聚化且导致重构的PSD凝聚体由玻璃态转为近液态。因此，玻璃态的PSD凝聚体对突触功能至关重要。和淀粉样沉淀完全不一样，玻璃态的凝聚体可逆、可调控，同时结构非常稳定，既能高效组装生物大分子机器又能显著抵抗外界干扰。因此作者们定义以PSD为代表的这类生物大分子凝聚体为介观尺度的 玻璃态生物装配体 （glassy biological assemblage）。

本研究以PSD凝聚体为模型系统，揭示了一类具有生物学功能的玻璃态生物凝聚体及其形成机制。研究发现，这种近固态的凝聚态特性源于其内 部 渗流分子网络结构 的形成 。通过精确调控多价相互作用的价态和网络节点的连接强度， 可以 实现从液态到近液态、近固态直至固态的连续 相态转 变。这一发现不仅为系统研究生物凝聚体的物理性质与生物学功能提供了全新范式，更 意味 着生物大分子相分离的研究进入了凝聚态物理、复杂系统、生物物理等多学科交叉的"凝聚态生物学"（Condensed Matter Biology）新时代。

本文的第一作者为张明杰教授课题组、南方科技大学访问学者、香港科技大学博士后贾博文博士与申泽宇博士，张明杰课题组朱士瀚博士也做出了重要的贡献。本研究得益于福建医科大学陶武成教授、研究生黄敬果，香港科技大学物理系童彭尔教授、廖志涛博士，华中科技大学同济医学院鲁友明教授、李浩副教授、研究生赵帅烛的大力合作。张明杰课题组研究生陈诗文、徐扬，王钰博士、研究生彭海棠与白冠华博士也对本研究做出贡献，南方科技大学生命科学学院张明杰教授为本文的通讯作者。

张明杰教授课题组正在招聘博士后、博士生等科研人员继续探讨生物凝聚体这类复杂系统所涌现的新性质的理论基础及生物学功能，并且欢迎不同背景的科研人员加入南方科技大学投入“凝聚态生物学”这一新型交叉学科的建设。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00913-4

制版人： 十一

参考文献

1. B. Jia et al. , Modulating synaptic glutamate receptors by targeting network nodes of the postsynaptic density condensate.Molecular Cell, (2025). doi: 10.1016/j.molcel.2025.07.017.

2. M. Zeng et al. , Reconstituted Postsynaptic Density as a Molecular Platform for Understanding Synapse Formation and Plasticity.Cell174 , 1172-1187 e1116 (2018).

3. Z. Shen et al. , Biological condensates form percolated networks with molecular motion properties distinctly different from dilute solutions.Elife12 , (2023). 12:e81907. doi: 10.7554/eLife.81907.

4. Z. Liao et al. , Emergent mechanics of a networked multivalent protein condensate.Nature Communications16 , 5237 (2025). doi: 10.1038/s41467-025-60345-9.

1. B. Jia et al., Modulating synaptic glutamate receptors by targeting network nodes of the postsynaptic density condensate.Molecular Cell, (2025). doi: 10.1016/j.molcel.2025.07.017.

2. M. Zeng et al., Reconstituted Postsynaptic Density as a Molecular Platform for Understanding Synapse Formation and Plasticity.Cell174, 1172-1187 e1116 (2018).

3. Z. Shen et al., Biological condensates form percolated networks with molecular motion properties distinctly different from dilute solutions.Elife12, (2023). 12:e81907. doi: 10.7554/eLife.81907.

4. Z. Liao et al., Emergent mechanics of a networked multivalent protein condensate.Nature Communications16, 5237 (2025). doi: 10.1038/s41467-025-60345-9.

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