药物开发过程中QbD的应用流程

摘要：背景质量源于设计（QbD）是一种药物质量管理体系，用于预测、控制和系统响应研究阶段和制造过程中可能发生的风险。关于如何通过应用QbD系统来提高质量的文章很多，但围绕如何具体应用此过程的方法有限。本综述的目的是提供有关药物开发过程的准确信息，并通过适当的应用方法克服开发QbD应用药物产品的困难。覆盖区域基于QbD的药物在全球范围内不断开发，有助于识别潜在风险，并管理从药物设计到患者消费的所有方面，进一步使患者能够根据其设计获得高质量的药物。在本研究中，将讨论QbD的基本知识、其在药物开发过程中的应用和有效性。专家意见我们的结果表明，用于药物开发的QbD可以降低患者的风险，提高药物质量，并持续生产出优质的药品。

NO.1传统开发流程与QbD开发流程的比较

图1a：用于药物开发的常规质量检测（QbT）

图1b：QbT、

图1c：质量设计（QbD）

图1d：基于QbD的药物开发方法

NO.2基于质量源于设计（QbD）的药物开发

2.1质量目标商品概况（QTPP）

QbD的第一步是建立QTPP，这需要清楚地了解药物的目标产品概况（TPP）。QTPP总结了要实现的药品的预测质量特征，以确保满足安全性和有效性的目标质量标准。通过建立QTPP，在产品开发之前预先设定目标和方向，这是制药配方设计的基础。从广义上讲，QTPP可以被认为是购买处方药时附带的纸质插页的内容;但是，它们必须从药剂师、患者和医生的角度进行解释，才能理解地传达风险和理由。合成药物的QTPP成分主要包括适应症、服用年龄、给药途径、药代动力学特征、保质期、包装等；而用于生物制药的分析包括透明度、颗粒、pH值、活性、无菌性、稳定性、颜色、气味、水分含量、溶解时间、冻干饼特性等。通过考虑每种药物的特性和开发环境，预先判断每种药物的风险，可以更清楚地定义QTPP。此外，了解患者管理疾病的需求有助于选择QTPP。例如，在生产过程中选择自然口服给药途径时，必须将风险级别设置为低，并且理由还必须说明口服给药是患者依从性的轻松途径。此外，药代动力学项目的目标值是需要考虑的进一步风险，因为它会影响活性药物成分的生物等效性、安全性和有效性等临床结果，任何理由都必须考虑这一点（表1）。

表1质量目标产品概况（QTPP）定义示例

2.2关键质量属性（CQA）

CQA表明物理、化学、（微观）生物逻辑特征或其他特性在合理的分布范围内，以确保所需的质量。

CQA与原料药、辅料、中间体ATE（加工材料）和成品药品相关。它们包括质量特征：测定、剂量单位的均匀性、再分散性、重构时间和空气动力学特性;安全性：杂质相关物质、残留溶剂、渗透压、等渗性、微生物限度、无菌性和颗粒物;功效：扩散、溶解、渗透;和多学科：患者接受和依从性。因为制剂研究人员很难理解QbD这个相关的新主题，所以可能更容易理解它是成品分析证书（CoA）报告的目标结果;但是，CQA包含一个额外的项目，询问它是否是CQA，并根据目标标准编写相应的理由。由于CQA是一种重要的产品特征，可以通过模拟或过程变量显着影响QTPP，因此应根据QTPP选择潜在的CQA。例如，对于一般口服片剂，CQA项目主要包括外观、鉴定测试、化验、剂量单位均匀性、水分含量、相关物质的杂质、残留溶剂和溶解等描述。此外，在CQA选择阶段，考虑到原料药和成品的特性，通过判断和证明每个质量属性（QA）项目的风险，可以更有效地获得目标药物的预期质量。CQA应在整个产品生命周期管理中进行管理和控制，从交付到患者手中。例如，对于仿制药口服片剂，可以选择检测和含量均匀性测试作为CQA，因为它指示可能影响和损害安全性和有效性的属性；然而，由于鉴定测试只需要确认活性药物成分的普遍存在或不存在，因此它不会对药品的配方研究和工艺参数产生重大影响（即，它是一般的QA，而不是CQA；表2a）。一般注射产品也是如此，其中pH测试可以选择作为CQA;但是，此外，无菌和内毒素检测可以选择作为关键CQA，因为它是一个可能影响和损害安全性的质量属性。但是，鉴定测试与一般QA有关，但与CQA无关（表2b）

表2关键质量属性（CQA）测定示例：（a）片剂和（b）注射剂

2.3 API和辅料之间的相容性研究

制剂步骤的辅料选择直接影响产品质量;因此，支持选择辅料的RationALE的合理性至关重要。在设计药品时，应对可能构成最终药品的所有辅料进行配伍试验（图2）。在配制步骤中，应排除具有已知安全风险的辅料，这些辅料由相容性测试确定。排除有助于提前确保药品的稳定性。

图2原料药与辅料的相容性测试

Placket-BurmanDoE用于评估兼容性，因为它可以在实验过程的早期确定最关键的因素；因此，这代表了确认API和辅料之间相容性的最佳设计（相容性测试示例列于表3中）。API和辅料的混合样品在各种实验条件下、不同时间和储存方法中进行测试。因此，API的稳定性得到确认，取决于是否存在特定赋形剂。当相容性测试失败时，杂质会随着时间的推移迅速增加，并且差示扫描量热法（DSC）的内热峰或放热峰会因降解或变性而发生变化。相反，如果杂质水平稳定，并且没有观察到DSC峰漂移，则认为API与辅料之间的相容性良好。Plackett-Burman设计可以确认API与单个或多个赋形剂之间的相互作用，为最佳选择提供统计依据。

表3用于兼容性测试的Plackett-Burman设计

2.4风险评估

风险评估（RA）在国际协调委员会（ICH）指南Q9中进行了描述。通过执行RA，可以识别影响CQA的CMA和CPP。CMA是指独立的配方变量，例如影响半成品和/或成品药品CQA的活性（原料药）和非活性成分（辅料）的物理化学性质。CPP是指最有可能影响中间体或成品药CQA的独立过程参数，因为它们也应受到监测或控制以确保所需的质量。此外，它还有助于在开发的早期阶段设定研究方向，并适当地建立设计空间。表4（ICH指南Q9）中列出了可用的RA工具，其中确定了可能影响药品质量的潜在变量。对于选定的CMA和CPP，应通过结合评估实验设计、统计建模、数学建模和潜在机制的研究来寻求对该过程的高层次理解。

表4风险评估工具

在执行RA以识别和评估影响CQA的CMA和CPP时，有四个步骤：首先是风险识别，其中风险被识别和列出。第二步涉及使用RA工具进行风险分析。例如初步危害分析（PHA）。第三阶段是风险评估，其中通过故障模式影响分析（FMEA）等工具采取主要措施，例如DoE。如表4所示，在分析现有系统或确定情况阻止使用更广泛技术的危险的优先级时，PHA可能非常有用。通常，使用PHA中确定的危害会使用其他风险管理工具（如本节中的工具）进行进一步评估。此外，FMEA可以确定风险的优先级并监控风险控制活动的有效性。最后，第四阶段是RA，目标是识别和组织影响CQA的CMA和CPP。

2.4.1.风险识别：第一阶段

在风险识别中，除了工艺图外，还使用Ishikawa图和鱼骨图列出了各种材料属性（MA）和工艺参数（PP）。因此，通过对配方和制造过程的先验知识来识别所有可能影响药品质量的潜在变量（图3和4）。在制定步骤中映射可能影响CQA的MA和PP后，应进行风险分析。

图3鱼骨图

在生产通用速释片剂或固定剂量复方片剂时，假设实际工艺验证（PV）情况，可能会产生风险；因此，必须列出过程检验和过程控制（IPC）所需的所有MA和PP。例如，一般的片剂制造工艺可能包括筛选（筛分）、混合（干混）、湿法制粒、干燥、筛分、后混合、压片和包衣工艺（图4），其中推测，每个步骤之间都进行了筛选过程。如果活性药物成分是聚集的，则必须对这种材料进行筛选或筛选，然后，其中API粉末的粒度分布和流动能力为MA，有关如何使用筛网尺寸和网孔尺寸的信息为PP。特别是，对于造粒过程，叶轮速度、切碎机速度、粘合剂量等指定为PP。

图4药物开发过程中MA和PP的映射

2.4.2.风险分析和评估：第二和第三阶段

列出并指定与制造相关的所有PP、MA和QA后，开始进行风险分析。从广义上讲，在RA的第二和第三阶段，PHA和FMEA工具用于根据文献综述和初步分析确定概率、严重程度和检测能力，最终根据这些变量进行排名（表5和6）。此后，通过DoE或其他实验方法评估优先变量的连锁反应，以改进过程理解和要开发的控制策略。在此风险分析阶段，然后使用RA工具进行简单的分析，从而能够识别影响药品CQA的材料和PP。

（1）影响CQAs的CMAs质量风险评估案例

表5（a）定性初步危害分析（PHA）和（b）材料属性（MA）的定量失效模式影响分析（FMEA）

（2）具有CQA的CPPs质量风险评估案例

表6（a）定性PHA，以及（b）工艺参数（PP）的定量FMEA

2.4.3.风险评估：第四阶段

最后，当在包含API和赋形剂的MAs中选择CMA时（表5b），FMEA的P、S和D值用于对分数进行排序。如果RPN评分>30分（假设风险标准），则被视为必须采用DoE等措施的风险（即，它被选为需要DoE的CMA）。同样，在选择单元制造过程中涉及的CPP时（表6），结果也通过PHA和FMEA显示，最终确定CPP是否需要DoE。通过这种方式，粘合剂、崩解剂、造粒时间等被选为CMA和CPP，为此，DoE应采取主要措施来应对风险。对于总体RA，每个选定的CMA和CPP都设置为x值，并执行DoE

NO.3药物开发过程中的实验设计（DoE）策略：选择适合目的的实验设计

DoE是一种数据分析方法，可帮助规划、执行、分析和解释受控测试，以确定影响产品质量、稳定性或其他关键过程的因素。DoE通过同时纵多个因素来帮助识别所有关键相互作用，此外，它还通过在过程中建立实验确定性和可重复性来支持配方的稳健性和最终产品的质量。因此，DoE必须确保QbD系统满足特定设计的质量要求。

但是，必须将适当的实验设计方法应用于实验目的。科学和系统的药物开发实验设计是追求特定实验目的的产出产物（即，设计实验需要一个目的，以及实现所述目的的适当研究方法）（图5）。因此，为了适当地实施DoE，必须用公认的假设来定义实验的目的。实验设计的策略分为三类：（1）筛选，（2）优化，和（3）顺序实验。

筛选实验是识别关键因素的有效方法;然而，筛选实验的实验设计并不存在。因此，对许多因素进行最小实验是有效的。用于此目的最常用的试验设计是2水平偏因子设计。此类筛选实验适用于可行性试验或RA阶段新药的早期或选择评价。

优化实验设计适用于通过试验几个重要因子来提高响应（Y）值。为了优化，应创建一个曲线响应模型（通常是多项式回归），该模型可以更详细地分析独立变量实验因子和因变量响应因子之间的交互作用;因此，应设计实验以获得高等多项式回归模型。优化实验设计和分析方法包括响应面法和混合物实验。此外，中央复合和Box-Behnken实验设计是获得第二多项式回归模型的主要方法。在药物组成研究中，单纯形质心、单纯形晶格和顶点实验设计方法广泛用于API和赋形剂的混合物。

顺序试验是一种试验策略，它利用筛选试验来查找主要因子，并利用优化试验来查找最佳响应值。这最适合缺乏研究技术知识或需要进一步探索性研究的情况。使用后续实验策略设计实验是有利的，因为通过系统实验可以在短时间内达到优化。

图5药物开发过程中DoE选择的路线图

3.1设计空间

设计空间是指旨在确保质量并使用DoE识别MA和PP之间复杂相互作用的范围。ICH已经证明，通过将设计空间定义为输入和PP的多维组合和交互来提供QA。因此，对于直接影响CQA的CMA和CPPs，根据RA选择是参数，应确定与QA相关的相互关系，变量之间的多维组合也应确定。代表多维组合的设计空间确保可以制造出适合已建立的QTPP和CQA的产品。然而，由于药物开发创造了一个小规模的设计空间，因此需要有效的质量控制策略来管理其开发和建立后的潜在风险。例如，如果一个过程在设计空间的边界附近进行，由于正常的过程偏差（即一般因素的变化），偏离设计空间的风险可能会增加。因此，在进行制药放大生产之前，必须验证设计空间。此外，除了设计空间之外，还可以通过建立控制和作空间来提高针对潜在风险的质量管理策略的可靠性（图6）。控制空间是工艺和配方变量的优化区域，作空间在制造过程中定义。在建立设计空间后，如果该过程在这些限制内运行，则执行PV以证明提供可接受的质量。通过这种方式，建立了控制和作空间，每个设定范围都是满足QTPP和CQA的药物，在该范围内具有一致的质量。此外，它还可以经济有效地监测药品质量，在生产和更改药物审批时提供许多优势。因此，在设计空间内运行流程是质量控制策略的一部分，并且有必要通过推导出与质量管理策略相关的设计空间来确保可以生产出适合QTPP和CQA的产品。

图6设计、控制和正常作空间

3.2控制策略

控制策略被定义为“一套有计划的控制，源自当前产品和流程，以确保流程性能和产品质量”，如ICHQ10（指南2008）所述。控制策略的主要因素包括材料属性管理、过程变量管理、过程测试、中间材料测试、程序管理、通过放行测试进行最终产品管理、稳定性监测和生命周期管理。此外，在描述关键因素的控制策略时，必须解释和证明原料药、半成品、容器密封系统、产品和过程检查如何影响最终产品质量。这些控制因素应基于对产品、配方和工艺的理解，并且至少应包括CMA和CPP。因此，在通过过程理解考虑输入原料药的可变性的同时进行生产，并且过程管理可以通过调整来克服可变性，从而通过围绕该产品和过程的知识以及质量风险管理来确保质量的一致性。

随着对产品性能的了解增加，可以通过其他论证方法判断性能质量适宜性，即实时放行测试（RTRT）方法。例如，可以使用具有高API溶解度的速释片剂进行崩解测试，而不是进行溶出度测试。此外，如果对最终药品进行单位量的均匀性测试，而不是药典中的含量均匀性测试，则可以与RTRT一起进行高水平的质量保证。首选的控制策略技术是使用过程分析技术（PAT）进行实时过程分析。这是应用在线和在线分析方法获取中间产品和成品定性或定量信息的示例。光学技术和电化学方法，如近红外光谱、拉曼分析、激光衍射和成像用于实时监测。在一般片剂制造过程中，可以使用傅里叶变换近红外（FT-NIR）来确认API和赋形剂的分析、干燥比、混合比、压片速度和硬度。此外，可以使用聚焦光束反射测量（FBRM）来确认API和赋形剂的颗粒分布、混合比、颗粒、粒径和研磨比。因此，药品生产中的控制策略可以通过测试管理和过程控制来保证一致、高质量的产品。

3.3生命周期管理

ICH Q12正在讨论药品的生命周期管理，但通常涉及定义、测量、分析、改进、控制（DMAIC）、六西格玛设计（DFSS）和基于PAT的产品质量生命周期实施（PQLI）等方法，并追求变量和制成品的过程和评估技术。必须采用科学的方法来控制和提高质量贯穿从药物制造到交付和患者消费的整个过程。通过实时监控，可以确认工艺性能是否主要在正常运行范围（NOR）内，作为这些监控活动的一部分，通过常规制造积累经验，允许在整个制造过程中进行趋势分析。此外，关于使用数学模型的设计空间，定期维护有助于验证和保证模型性能。这样的模型维护代表对一个例子感到不满，当设计空间保持不变时，可以在自己的质量系统下进行管理。当获得有关过程的其他信息时，可以根据需要扩大、缩小和重新建立设计空间。

NO.4 QbD药物开发案例研究：从QTPP到设计空间

表7质量目标产品概况（QTPP）

表8关键质量属性（CQA）

表9（a）定性初步危害分析（PHA）和（b）材料属性（MA）的定量失效模式影响分析（FMEA）

表10（a）定性初步危害分析（PHA），以及（b）工艺参数的定量失效模式影响分析（FMEA）

图7使用以下方法识别CMA和CPP：a帕累托图和b残差图;CMA和CPPs的效应使用：c主效应图、d交互作用图、e等值线图、f响应面图;g使用以面为中心的中央复合设计设计空间【详图请参考原文】。

NO.5药物开发阶段的QbD应用案例研究

5.1生物制药（节选）

Sharma等人分析了通过QbD改善甲苯磺酸索拉非尼（SFN）的生物学特性。为了改善SFN的生物学特性，应用了III型自乳化递送系统（III-SEDDS），并通过QbD方法优化配方。最初，QTPP着手定义要开发的配方的所有必要质量特征，以实现SFN的最大治疗效果，并选择了CQA。通过一阶7变量2水平田口OA设计，进行8次实验运行，对可能给CQA带来风险的MAs和PPs进行了筛选试验。根据预制剂和筛选研究的结果，采用3因子3水平D最优混合物设计，优化了III型LFCSSEDDS配方。根据D最优设计矩阵制备了总共16种III型SEDDS制剂，包括一式两份运行，并针对CQA进行了表征：60分钟药物释放百分比（Rel60）、Dnm、平均溶出时间（MDT）和溶出效率（DE）。与传统的SFN相比，优化的配方将溶出速率提高了~8倍或更多，而药物渗透性和吸收性也提高了>8倍。因此，使用QbD优化了配方，提高了SFN的生物利用度。此外，SFN模板的稳定性研究表明，环境储存条件（即25°C）适合保持自乳化制剂的稳健性，报告了CQA的无关紧要的变化。与合成药物相比，生物制药具有许多范围敏感的关键因素，因此需要提前发现和管理风险;因此，通过这项研究，确定了用于生物制药开发的合适QbD系统策略。此外，还提出了对TaguchiOA设计和D-optimal mixture设计的有效描述。

NO.6结论

在制药行业，药物开发受到产品开发和质量的限制，因为这些基本步骤依赖于经验。这些问题可以通过引入QbD系统来克服，该系统利用基于科学和统计的技术。应用基于风险管理的QbD可以为患者开发高质量和安全的药物。本综述论文有望通过为功能系统提供准确的信息和应用方法，解决通过QbD进行药物开发的难题。

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