【Cancer Cell】复旦大学研究团队：小细胞肺癌空间分子异质性及免疫互作生态位

【导读】近期的研究进展揭示了小细胞肺癌（SCLC）的分子异质性，然而肿瘤免疫微环境中的空间组织和细胞相互作用仍有待阐明。

2月20日，来自复旦大学的研究团队在《Cancer Cell》发表题为”Integrative Spatial Analysis Reveals Tumor Heterogeneity and Immune Colony Niche Related to Clinical-outcomes in Small Cell Lung Cancer”的论文。该研究通过整合空间多组学（CODEX、CosMx）和传统组学技术，系统性构建起SCLC空间单细胞图谱，揭示肿瘤内部高度分子异质性，并创新性开发ColonyMap算法，深入解析SCLC免疫细胞空间互作规律，发现可精准预测免疫疗效及患者预后的“MT2”细胞集落生态位。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.01.012

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研究背景

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性恶性肿瘤，其特点是生长迅速、早期扩散以及长期预后通常不佳。尽管对基于铂类的化疗药物有初步响应，但很快就会产生耐药性并出现疾病进展。尽管免疫疗法最近为小细胞肺癌的治疗带来了希望，但生存获益仅在部分患者中观察到。与非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌等其他癌症中基于生物标志物的个性化治疗策略不同，长期以来小细胞肺癌一直被视为一种同质性疾病。直到最近，大规模的基因表达分析才揭示了小细胞肺癌的分子亚型和肿瘤间异质性。最新的大规模蛋白质组学研究从 112 名小细胞肺癌患者中鉴定出四种替代亚型，并在细胞系和细胞系衍生的异种移植（CDX）/患者衍生的异种移植（PDX）模型上验证了它们潜在的不同治疗弱点。除了上述肿瘤间的差异外，研究人员通过在基因工程小鼠模型（GEMMs）中进行的时间序列单细胞转录组（scRNA-seq）分析，还对小细胞肺癌（SCLC）的肿瘤内异质性进行了研究，结果揭示了单个肿瘤内多种分子亚型的共存，这与潜在的治疗选择性有关。

上述在整体和单细胞水平上的基因组和转录组分析极大地加深了对小细胞肺癌异质性的理解，并提出了有前景的治疗选择。然而，肿瘤间和肿瘤内的空间异质性、细胞组织及其与患者预后的关系在小细胞肺癌中仍很大程度上未被探索。高度多重成像技术（如基于索引的共检测（CODEX））的出现，使得在福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织中捕获单细胞的分层分子参数的同时，还能保留其空间地理信息，从而能够从单细胞解析的空间角度纳入长期随访数据。通过原位分析，细胞功能“状态”、空间相互作用以及细胞邻域（CN）可以同时进行研究。例如，在不同组织学亚型的肺腺癌中存在特定的细胞相互作用。并且在结直肠癌和黑色素瘤中，利用 CODEX 已经确定了与抗肿瘤免疫相关的 CN。然而，迄今为止，对于小细胞肺癌（SCLC），仍缺乏将肿瘤免疫相互作用与预后及治疗响应相结合的内容。

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研究结果

在本研究中，研究人员对复旦大学人类肺组织多组学图谱（HLTMA）队列中的局限期小细胞肺癌（SCLC）患者进行了研究。本研究为 165 名 SCLC 患者生成了 267 张高维图像以及全外显子组、原位单细胞解析 RNA 和批量 RNA 测序数据。通过系统、地理分析，研究人员解析了超过 930 万个细胞，发现了显著的肿瘤内分子异质性，并描绘了伴随不同免疫微环境和基因组特征的空间拷贝数变化轨迹。为了更好地探索空间组织和细胞相互作用，研究人员进一步开发了 ColonyMap 算法，并发现了一个抗肿瘤免疫细胞的空间聚集生态位，其可预测 SCLC 患者的生存和免疫治疗反应。因此，这一研究成果不仅填补了SCLC空间生物学研究的空白，更为后续靶向肿瘤-免疫交互的精准治疗策略提供了关键理论框架与数据资源。

参考资料：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.01.012

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