Science | 固有淋巴细胞促进大脑抑制性突触功能和社交行为发育

撰文丨雪月

固有免疫系统监测并促进器官发育，包括大脑的发育。早期生命中的免疫功能障碍与神经发育和精神疾病有关。在生命早期，巨噬细胞和固有淋巴细胞ILCs等固有免疫细胞主导免疫反应。因此，在适应性免疫细胞 （如T细胞和B细胞） 成熟之前，ILCs与相关过程密切相关。

ILC2s是介导过敏性免疫反应的ILCs亚型，研究发现该群细胞在组织发育、重塑和稳态中起作用。ILC2s产生的细胞因子包括IL-13，并通过Il4ra和Il13ra1基因编码的异二聚体受体进行信号传递。虽然细胞因子对免疫细胞的影响已被广泛研究，但它们如何调节驻留在组织内的细胞 （包括神经元） 仍不清楚。

发育中的大脑中，神经元会重塑数万亿的突触连接，以建立对大脑功能至关重要的成熟神经回路。大脑中有两种主要的突触类型：兴奋性突触负责编码信息，并通过谷氨酸作为神经递质在整个中枢神经系统中建立长程连接；相反，抑制性突触由局部中间神经元形成，通过γ-氨基丁酸 （GABA） 作用，以调节神经回路的兴奋性并提高数据的精确度。明确固有免疫如何影响这些突触类型的发育可能为提供关于免疫信号如何影响大脑功能提供新的见解。

来自加州大学旧金山分校的Anna V. Molofsky团队在Science上发表题为Group 2 innate lymphoid cells promote inhibitory synapse development and social behavior的文章。该团队之前的研究发现，调节II型过敏性免疫反应的细胞因子IL-33直接和间接地调节大脑的兴奋性突触。在本研究中，为更广泛地探讨II型免疫在大脑发育中的作用，作者研究了ILC2s及其效应细胞因子IL-13对小鼠大脑发育中抑制性和兴奋性突触的影响，同时也探究了该通路对成年行为的影响。

通过对发育中的小鼠脑膜进行单细胞RNA测序，作者观察到固有淋巴细胞数量多于适应性淋巴细胞，且包含大量ILC2s。作者在内源性细胞因子报告基因小鼠大脑中使用流式细胞术分析发现，ILC2s在出生后第5至22天期间产生了IL-13和IL-5等II型细胞因子，而在此发育窗口期，适应性CD4 T细胞则几乎不表达IL-13和IL-5。

为确定ILC2s对大脑发育的影响，作者在表达lL-5的细胞中通过白喉毒素表达选择性地持续性地去除ILC2s （DILC2小鼠） 。通过蛋白质免疫染色和脑切片电生理学分析，作者观察到在DILC2小鼠的体感感觉皮层和前额叶皮层的抑制性突触在出生后第15天 （P15） 减少，但在成年期则没有变化。相比之下，接受脑室内注射供体ILC2s的小鼠比接受载体注射的同窝小鼠有更多的抑制性突触。

IL-4/13受体Il4ra在发育中的皮层中既在小胶质细胞中表达，也在神经元中表达。全敲Il4ra或特异性删除抑制性中间神经元中的Il4ra （而非小胶质细胞） 均导致了与DILC2小鼠中观察到的抑制性突触缺失类似的结果。相反，局部注射重组IL-13即可增加抑制性突触。在上述所有实验操作过程中，兴奋性突触均保持不变。皮层抑制性神经元在IL-13注射后进行的单细胞核RNA测序显示，多个中间神经元亚群的神经元发育和神经信号相关基因发生了变化，但未发现II型免疫激活的经典标志物。DILC2小鼠以及缺少中间神经元中Il4ra的小鼠在三腔社交偏好测试中表现出社交互动障碍，但在记忆或认知方面没有缺陷。

该研究发现ILC2s在促进抑制性突触形成中起重要作用，表明这些细胞是大脑发育的重要调节因子。文章揭示IL-13在发育过程中直接向中间神经元传递信号，提示了早期生命中的免疫信号如何对大脑功能和行为产生长期影响。这些数据与其他研究一致，表明细胞因子可以直接向神经元传递信号，进而在大脑发育的关键时期作为对免疫环境敏感的神经调节因子。

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adi1025

制版人：十一

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