PNAS | 陈俊杰/蒋奎荣/冯旭/姜大地团队合作揭示MGA在肿瘤免疫逃逸中的关键作用

免疫逃逸是癌症进展的重要特征之一，也是影响免疫治疗效果的核心挑战。尽管免疫检查点抑制剂 （ICI） 在某些癌症中取得了显著成功，但在实体瘤中的总体反应率仍然十分有限。深入探索肿瘤免疫逃逸机制，发现新靶点，并通过联合治疗提高ICI疗效，已成为当前肿瘤免疫研究的重点方向之一。

2024年9月19日，来自南京医科大学第一附属医院的蒋奎荣教授、冯旭教授团队，和美国德克萨斯大学MD Anderson Cancer Center的陈俊杰教授、姜大地教授团队合作，在PNAS杂志上在线发表了题为In vivo CRISPR screens identify Mga as an immunotherapy target in triple-negative breast cancer的研究论文，系统阐述了多种肿瘤类型中的免疫逃逸核心途径，并聚焦于三阴性乳腺癌（TNBC），揭示MGA在其免疫逃逸中的关键作用及相关分子机制。

在该研究中，团队采用体内CRISPR筛选技术，首先利用全基因组文库对结肠癌 （MC38） 和乳腺癌 （EMT6） 同源肿瘤异体移植小鼠模型进行了初步筛选；并根据初筛结果设计合成了较小的聚焦文库 (命名为murine Putative Immune Modulators library, mPIM) ，在二轮验证筛选时扩展至7种同源肿瘤模型，涵盖了乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌共5种癌症类型。通过迭代筛选，团队发现了一系列在不同模型中具有高度可信度的免疫逃逸基因及其可能的功能关联，除近些年研究较多的免疫逃逸基因，如干扰素-γ信号通路和抗原处理与呈递相关基因，更为重要的是，揭示了一系列参与肿瘤免疫逃逸的新基因，可作为潜在的免疫联合治疗新靶点。研究特别关注TNBC，发现Mga (Max's giant associated protein) 是针对TNBC的特异性免疫调控靶点，其缺失能够增强抗肿瘤免疫反应，抑制TNBC在免疫健全小鼠中的生长。转录组和单细胞RNA测序分析进一步揭示，Mga可通过调控MHC-II等多个免疫相关通路，影响肿瘤免疫微环境。与之吻合的是，分析TCGA乳腺癌患者数据，MGA的低表达与更好的预后相关，特别是干扰素-g 有较高表达的患者中。这一发现为TNBC的免疫联合治疗提供了全新的潜在靶点，但Mga作为一个多功能转录调控因子，其在肿瘤免疫中的作用仍需进一步探索，以全面阐明其调控网络和治疗潜力。

南京医科大学第一附属医院的冯旭教授和黄远健博士，与 MD Anderson的杨畅博士为该论文的共同第一作者；冯旭教授，陈俊杰教授，蒋奎荣教授，和姜大地教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2406325121

制版人：十一

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