WCLC 2024 | 韩宝惠教授：FLAURA2研究耐药机制分析结果亮相，再证奥希替尼联合化疗一线优势

*仅供医学专业人士阅读参考

随着精准医学的发展，靶向治疗的应用显著改善了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的整体预后。然而，随着治疗时间的延长，部分患者会产生耐药问题，最终导致疾病再次出现进展。因此，对于耐药机制的深入探索是优化治疗策略，延长患者生存的关键一步。

FLAURA2研究，是评估第三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗在EGFR突变晚期NSCLC患者中一线治疗效果的一项III期临床研究。在9月7-10日于美国圣地亚哥召开的2024世界肺癌大会（WCLC）上，该研究的耐药机制分析结果重磅公布。对此，“医学界”特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授，结合该研究结果以及大会上的其他前沿热点分享学术观点，以飨读者。

FLAURA2研究耐药机制分析公布，为奥希替尼联合化疗获益再添新证

FLAURA研究的成功，奠定了奥希替尼在EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗中的优选地位。随后，在2023年WCLC主席研讨会上，FLAURA2研究重磅亮相，首次证实了奥希替尼联合含铂双药化疗作为一线治疗方案，相较于奥希替尼单药治疗，能够进一步延长患者的中位PFS。但与此同时，广大临床工作者对于治疗的耐药问题也十分关注，耐药的发生情况及其潜在机制，将直接影响后线治疗方案的选择，明确相关信息则有助于优化一线用药决策。在本届WCLC大会上，研究者报告了FLAURA2研究的获得性耐药机制探索性分析更新结果（摘要号MA12.03）。

此次预设分析共纳入181例患者（奥希替尼联合化疗组76例，奥希替尼单药组105例），结果显示，两组患者耐药机制相似，最常见的获得性耐药突变是C797S突变（在单药组中较为突出）和MET扩增，同时两组间基线与疾病进展时的肿瘤突变负荷未见显著变化。此外分析显示，患者基线时TP53突变状态可能是影响预后的因素之一，但无论基线TP53状态如何，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药治疗，均具有更优的PFS获益趋势。

表1.FLAURA2研究获得性耐药机制分析发现的主要耐药机制

韩宝惠教授对此表示，奥希替尼是全球首个第三代EGFR-TKI，开启了三代TKI靶向治疗的先河，其单药治疗也是目前EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC的标准一线治疗方案。随后FLAURA2研究的成功，标志着NSCLC靶向联合化疗时代的到来。本次分析则进一步表明，奥希替尼联合化疗方案与奥希替尼单药治疗的耐药机制相似，对于其中较常见的C797S突变和MET扩增，目前已经有多种候选药物，可通过联合阻断进行应对。而相似的耐药机制也提示，奥希替尼单药的耐药处理策略同样可为奥希替尼联合化疗方案的应用提供借鉴。

总而言之，FLAURA2研究目前已公布的疗效和安全性数据表明，奥希替尼联合化疗在一线治疗中的应用，可显著提升患者临床获益。同时，该方案的治疗耐药机制较为明确，且已有相对完善的应对策略，为临床用药的排兵布阵提供了参考依据。

精准细分适用人群，将奥希替尼联合化疗的患者获益最大化

基于FLAURA2研究的主要分析结果及其所展现的良好疗效，结合2023年ESMO Asia大会上公布的中国患者队列数据[1]，奥希替尼联合化疗方案已于近期正式在我国获批用于EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。在临床中，该联合治疗方案也得到了广泛实践。通过积累用药经验和真实世界数据，并结合FLAURA2研究相关分析，以探索潜在的治疗优势人群，是进一步推动治疗策略个体化的重要方向。

在谈到这一点时，韩宝惠教授重点提及了两类患者人群，首先是EGFR 21号外显子L858R突变患者。既往研究表明，靶向单药治疗对这部分患者的疗效相对有限[2]。然而，FLAURA2研究显示，在奥希替尼联合化疗组中，L858R突变亚组患者的中位PFS达到了24.7个月，首次突破2年大关，较奥希替尼单药组延长了10.8个月（均为研究者评估的PFS，见图1）[3]，患者获益十分可观。

图1.FLAURA2研究中L858R突变患者的经研究者评估PFS（主要终点）数据

第二类主要适用人群为基线时已有脑转移（中枢神经系统转移）的患者。在FLAURA2研究中，41%的患者基线时已伴有脑转移，奥希替尼联合化疗方案同样使这类患者的中位PFS有了大幅度的改善（24.9个月 vs. 13.8个月，见图2）。韩宝惠教授特别强调，脑转移是影响EGFR突变阳性晚期NSCLC患者OS的最重要因素，对于脑转移症状的有效控制，极有可能是将PFS获益转化为OS获益的关键。

图2.FLAURA2研究中基线已有中枢神经系统转移患者的PFS数据

优化范围“不设限”，驱动基因阴性患者也将迎来后线治疗新方案

驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，同样也面临着治疗耐药的难题。与传统的含铂化疗相比，免疫检查点抑制剂单药或联合化疗的方案已可改善患者预后，但疾病进展后的治疗选择仍十分有限。在本届WCLC大会上，韩宝惠教授作为主要研究者，介绍了DUBLIN-3 III期临床研究的关键结果（摘要号OA08.04），该研究同步发表于《柳叶刀·呼吸医学》[4]，为优化该类患者的后线治疗带来了新的可能。

DUBLIN-3研究评估了在驱动基因阴性晚期NSCLC患者的二线/三线治疗中，普那布林联合多西他赛，对比标准方案多西他赛单药治疗的疗效和安全性。研究显示，普那布林联合多西他赛能够延长驱动基因阴性且含铂化疗经治（入组患者约20%为PD-1/L1抑制剂经治）晚期NSCLC患者的中位OS和中位PFS（详见表2），同时具有良好的骨髓保护作用，相关结果值得未来进一步探索。

表2.DUBLIN-3研究的关键终点数据

小结

作为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的新选择，奥希替尼联合化疗的耐药机制经证实与奥希替尼单药治疗几乎一致，且耐药后仍有多种治疗方案可供选择，这一发现为奥希替尼联合化疗在临床中的进一步推广应用提供了支持。在临床实践中，医生还可以根据EGFR突变亚型及是否存在脑转移等特征，筛选出更适合接受奥希替尼联合化疗的患者。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC，后线治疗的持续探索也有望进一步改善其预后。

专家简介

韩宝惠 教授

• 中华肺癌学院执行主席

• 上海市领军人才，上海市优秀学科带头人

• 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任

• 上海市胸科医院药物临床试验机构主任

• 亚太医学生物免疫学会副会长及肿瘤分会主任委员

• 国务院津贴获得者

• 国家药监局（CFDA）审评专家

• CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委

• CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委

• 中国抗癌协会全国肿瘤临床协作中心专业委员会执行委员

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委

• 中华医师学会呼吸分会常委

• 上海市医学会肿瘤靶分子学会副主委

• 上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

• 中国医师学会肿瘤分会常委

精彩资讯等你来

参考文献：

[1]Cheng Y, Yu Y, Fan Y, et al. 562P First-line (1L) osimertinib (osi)±platinum-pemetrexed in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA2 China cohort[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 4): S1689.

[2]Chan S K, Choi H C W, Lee V H F. Overall survival benefits of first-line treatments for Asian patients with advanced EGFR-mutated NSCLC harboring L858R mutation: a systematic review and network meta-analysis[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2022, 3(5): 100322.

[3]Planchard D, Jänne P A, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(21): 1935-1948.

[4]Han B, Feinstein T, Shi Y, et al. Plinabulin plus docetaxel versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based regimen (DUBLIN-3): a phase 3, international, multicentre, single-blind, parallel group, randomised controlled trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2024.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点