伏美替尼：脑转移治疗新纪元，实现更高缓解率，守护更优生命质量

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，其远处转移，尤其是脑转移，是肺癌患者预后不良的因素之一。在非转移性NSCLC患者中，肺腺癌和鳞癌发生脑转移的风险分别为11%和6%[1]。靶向治疗是EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者的重要治疗手段，但不同EGFR-TKI的疗效存在差异。

伏美替尼作为国内自主研发的第三代EGFR-TKI，具有双重活性和强抑瘤性，其主要活性代谢产物（AST5902）与原型药具有相似的抑瘤活性和选择性，在治疗EGFR敏感突变的NSCLC脑转移方面展示出优秀的疗效和良好的安全性[2]。

本文整理分享3例NSCLC脑转移患者接受双倍剂量的伏美替尼治疗后持续获益，且安全耐受性良好的病例，另特邀山东省肿瘤医院黄伟教授对病例进行深度剖析与点评，以期为肺癌脑转移患者的治疗策略提供参考和思路。

· 病例1 ·

诊断信息：患者女性，58岁；2021年9月23日，确诊为右肺腺癌（T4N2M1 IVA期），脑单发转移病灶。

既往史：类风湿性关节炎病史20余年；无吸烟、饮酒史。

分子病理基因检测：2021.9.22 ARMS荧光定量PCR 测定，提示EGFR 19 del。

系统性治疗经过：

• 2021年9月起，行伏美替尼160mg qd治疗.
• 2021年12月，伏美替尼160mg qd治疗3月后胸部CT复查，疗效评估PR
• 2022年3月5日，伏美替尼160mg qd治疗5月后颅脑MRI复查，疗效评估PR。
• 治疗过程中无三级或以上不良反应。
• 后续在外院做规律随访复查，病灶稳定。
• 至本文发稿，患者仍持续接受伏美替尼160mg qd治疗，获益近35个月

基线评估

治疗3月后评估

治疗5月后评估

治疗小结

詹莉琼

商丘市第一人民医院 呼吸科

患者为58岁女性，2021年9月在我院确诊为右肺腺癌IV期伴脑单发转移。患者有风湿免疫性疾病的病史，长期服用相关药物，对药物不良反应的耐受性较差，且对化疗持拒绝态度。幸运的是，患者携带EGFR 19号外显子突变，该突变预测对靶向治疗反应良好。我们希望选择一种疗效显著、疾病控制时间较长且副作用较小的治疗药物。依据最新的临床指南推荐，我们采用了EGFR-TKI靶向治疗策略。

伏美替尼作为第三代EGFR-TKI，被CSCO指南列为IV期EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗的I级推荐。从真实世界研究来看，伏美替尼具有较好的安全性和耐受性，即使在高剂量下，副作用也未见明显增加。2024 ASCO年大会上公布的一项真实世界研究[4]中，高剂量伏美替尼（240mg/d）治疗携带EGFR突变的NSCLC伴脑膜转移患者，展现了显著的疗效和较好的安全耐受性，中位OS达到8.43个月，临床反应率高达75%。这些结果进一步证实了伏美替尼在晚期NSCLC脑转移治疗中的临床价值。基于此，我们为患者制定了双倍剂量的伏美替尼治疗方案。

该患者自2021年9月接受伏美替尼160mg qd治疗，至今已持续用药近35个月，耐受性良好，未发生严重不良事件。

病例点评

黄 伟

山东省肿瘤医院

在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，脑转移的治疗尤为棘手，血脑屏障常阻碍药物达到有效浓度。第三代EGFR-TKI伏美替尼独特的分子结构设计，赋予了它优异的血脑屏障穿透力和高选择性，使其在治疗脑转移方面展示出显著的疗效，为晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。在FURLONG研究[5]中，伏美替尼作为一线治疗，中位无进展生存期达到了20.8个月，这一数据在同类EGFR-TKI中极为突出。此外，伏美替尼在安全性方面也表现良好，≥3级治疗相关不良事件的发生率仅为11%[5]，为患者提供了更高的安全保障。

对于病例1中的患者，接受双倍剂量伏美替尼一线治疗后疾病得到控制，并在伏美替尼长期维持治疗期间安全耐受性良好。这无疑是一个积极的治疗结果，不仅体现了伏美替尼在治疗EGFR突变NSCLC伴脑转移患者中的潜力，也为临床医生提供了更多的治疗选择和信心。期待未来研究和真实世界数据进一步证实其广泛的疗效和安全性。

· 病例2 ·

诊断信息：患者女性，58岁，2016年6月肺癌手术，术后病理提示腺癌，分期IA2，基因检测提示EGFR 19del；术后3年，2019年6月出现脑转移，诊断左肺腺癌术后脑转移，基因检测提示Exon20外显子，T790M突变。

既往史：平素身体健康状况一般，否认"冠心病"、"高血压"、"糖尿病"史，否认有"肝炎"、"结核"等传染病史，否认有“手术、输血、外伤”史，否认有"食物、药物"过敏史，预防接种史不详。

分子病理基因检测：2016年6月术后标本送检基因检测提示EGFR 19del。 2019年6月复查颅脑CT提示脑水肿，进一步行颅脑MRI提示额叶、颞叶及枕叶多发转移灶，考虑术后脑转移，7月1日全血Super-ARMS 荧光定量 PCR，EGFR基因检测结果为Exon20外显子，T790M突变。

系统性治疗经过：

• 2019年6月，行奥希替尼80mg qd治疗，1月后复查颅脑MRI评价PR，继续口服奥希替尼靶向治疗。
• 2022年4月，复查颅脑核磁提示枕叶病灶较前进展，行局部放疗，3Gy/次，18次治疗，共计54Gy；并奥希替尼加量至160mg qd治疗。
• 2023年4月3日，患者无明显诱因出现言语混乱，答非所问，头颅 MRI 左侧枕叶病灶 MRS 及 ASL 提示脑内高灌注占位性病变，考虑脑肿瘤进展伴明显脑水肿。患者脑内出血，考虑为肿瘤内陈旧性出血，期间复查颅脑 CT 患者出血病灶无明显变化。
• 2023年4月8日起，行伏美替尼 160mg qd治疗，联合贝伐珠单抗300mg d0治疗。治疗一周后症状明显缓解；治疗期间无明显不适；定期复查血常规、肝肾功未见明显异常，耐受性良好。
• 至本文发稿，患者仍持续接受伏美替尼联合贝伐珠单抗治疗，期间复查患者病情稳定，获益超过15个月

2023年4月评估

伏美替尼治疗后评估

治疗小结

李健敏

山东大学齐鲁医院德州医院 肿瘤科

患者为58岁女性，2016年行肺癌手术，分期IA2，基因检测提示出EGFR 19del，术后3年出现脑转移，外周血基因检测提示EGFR 20 T790M，基于此，患者开始接受奥西替尼靶向治疗。2023年4月患者病情进展，患者拒绝局部手术，经过慎重考虑沟通，决定尝试使用伏美替尼进行治疗。

伏美替尼是一种疗效更为显著的第三代EGFR-TKI，具有“双入脑”特性，其在人体中的主要活性代谢产物（AST5902）与伏美替尼原型均可穿透血脑屏障，对脑转移患者显示出良好的疗效，且耐受性佳。同时，考虑到贝伐珠单抗在减轻颅内水肿方面的潜在益处，我们决定将伏美替尼与贝伐珠单抗联合使用。

自2023年4月8日起，患者开始接受伏美替尼160mg qd联合贝伐珠单抗300mg治疗；治疗一周后，患者脑水肿明显减轻，症状得到良好控制。经过连续治疗，2023年5月至2024年7月的6次颅脑MRI复查显示患者病情稳定，无进展生存期超过15个月。在治疗期间，患者未报告任何不适，整体耐受性良好。

奥希替尼治疗后的耐药机制复杂且异质，遗憾的是该患者未能接受脑部病灶重活检及基因检测。尽管目前尚无指南推荐在三代EGFR-TKI耐药后换用另一种三代EGFR-TKI，但本例患者接受伏美替尼联合贝伐珠单抗治疗，获得了较好的疗效，也为临床实践提供了一定的参考。

病例点评

黄 伟

山东省肿瘤医院

晚期非小细胞肺癌伴脑转移患者的治疗面临多重挑战，尤其是奥希替尼等第三代EGFR-TKI药物可能带来的耐药问题。伏美替尼作为国产第三代EGFR-TKI，其结构与奥希替尼相似，但其创新性引入的三氟乙氧基吡啶，使其具有“双活性、双入脑、高选择和代谢佳”等特性，在穿透血脑屏障和治疗脑转移方面具有潜在优势。

在奥希替尼治疗失败的病例2中，双倍剂量伏美替尼联合贝伐珠单抗方案实现了病情的稳定控制，PFS长达15个月。

2024年ASCO年会上的研究[6]进一步证实了伏美替尼在高剂量（160mg/d）使用时的疗效和安全性，联合ommaya囊脑室内化疗治疗晚期NSCLC脑膜转移患者，颅内客观缓解率达60%，颅内疾病控制率达90%，中位颅内PFS为7.3个月，仅2例出现3级以上不良事件。这些数据证实了伏美替尼在EGFR突变NSCLC脑转移治疗中的有效性及其在奥希替尼耐药的晚期肺癌中的应用价值。

· 病例3 ·

诊断信息：患者男性，67岁，2023年11月确诊为，右肺恶性肿瘤，腺鳞癌，肾上腺转移，脑转移，骨转移，cT2N0M1c IVB期。

既往史：高血压病史半年，吸烟史50年，20支/日，饮酒50年，200ml/日。

分子病理基因检测：2023.12.4送检基因检测示 EGFR exon21 L858R。

系统性治疗经过：

• 2023年12月4日，因脑部症状严重，行全脑放疗（95% PTV 3000 cGy/10f）
• 2023年12月21日，行伏美替尼160mg qd，同时唑来膦酸（q4w）治疗
• 2024年3月7日与3月8日，行CT，颅脑MRI复查，疗效评估PR；无明显不良反应。
• 2024年3月13日，行胸部残留病灶放疗。GTV包括右肺病灶，95%PTV 6000cGy/30f。
• 至本文发稿，患者仍持续接受伏美替尼治疗，获益超过8个月。治疗期间患者无三级及以上不良反应，耐受性良好。

基线评估

治疗3月后评估

治疗小结

任立杰

青岛市即墨人民医院 肿瘤科

本例患者自2023年7月始出现记忆力减退症状，11月在我院确诊为IVB期右肺腺鳞癌，并伴有脑部转移。患者入院时神志已受影响，脑部症状严重，考虑到基因检测结果的滞后性，我们优先对脑部进行了局部放疗，以控制症状，改善患者神志状态和活动能力，为后续治疗打下基础。

基因检测结果显示患者携带EGFR exon21 L858R突变，基于此，我们为患者制定了靶向治疗方案。

在非小细胞肺癌脑转移患者中，携带21外显子L858R突变的患者对三代EGFR-TKI的反应存在差异。奥希替尼在治疗此类患者时，中位PFS仅为12.8个月[7]。相比之下，伏美替尼在治疗L858R突变的脑转移非小细胞肺癌患者时，中位PFS可达18.1个月[3]。因此，我们选择了伏美替尼作为靶向治疗药物。

截至2024年3月，CT检查和颅脑MRI结果表明肿瘤病灶明显缩小，疗效评估为部分缓解。患者已完全恢复至正常生活状态，PS评分为零，能够完全自理生活。

病例点评

黄 伟

山东省肿瘤医院

在老年非小细胞肺癌患者中，脑转移显著增加了治疗的复杂性和难度。传统放疗虽有助于局部控制，但对于多发或深层转移效果有限。因此，能够穿透血脑屏障并有效针对脑转移的药物变得尤为重要。既往研究证实了伏美替尼可有效治疗EGFR突变的晚期NSCLC，尤其是脑转移患者。

在病例3中，患者接受双倍剂量伏美替尼联合放疗后，疾病部分缓解，肿瘤标志物CEA和CYFRA21-1水平明显下降，显示了伏美替尼对肿瘤控制及降低肿瘤标志物的潜在优势。

安全性和耐受性对老年患者至关重要。在Ⅰ期临床试验中，伏美替尼表现出良好的安全性，即使在高达240 mg/d的剂量下也未出现剂量限制性毒性事件[7]。这为老年患者的治疗提供了灵活性，允许临床医生根据患者情况制定个性化治疗方案。

病例3中的患者自2023年12月以来持续接受双倍剂量伏美替尼治疗，这一策略的成功为老年晚期NSCLC脑转移患者开辟了新的治疗途径。随着临床研究的深入，我们期待伏美替尼将为更多患者带来治疗希望。

— 参考文献 —

1. Boussiotis VA. et al. N Engl J Med 2016; 375:1767-1778

1. 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281.

2. 顾航烨,吕晴,陈永.伏美替尼治疗EGFR基因突变非小细胞肺癌的研究进展[J].中国药房,2023,34(14):1788-1792.

3. Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Central nervous system efficacy of furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line treatment for EGFR-mutated NSCLC: results from the FURLONG study. J Thorac Oncol. 2022;17(11):1297-1305.

4. Qiming Wang, Haiyang Chen, et al. High-dose Furmonertinib in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer and leptomeningeal metastases：A real-world study. ASCO 2024.

5. Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022;10(11):1019-1028.

6. Shencun Fang et al.High-dose furmonertinib in combination with intraventricular chemotherapy for EGFR