周建娅教授：Dato-DXd突破耐药困境，为免疫经治NSQ-NSCLC树立治疗新标准

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肺癌免疫治疗日益普及，Dato-DXd或为不伴有AGA晚期NSQ-NSCLC带来≥2线治疗新选择。

随着免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践中的日益普及，如何为这些免疫经治患者制定后续治疗方案，已成为临床医生关注的重点问题。TROPION-Lung01（TL01）研究表明[1]，新型TROP2靶向ADC药物Dato-DXd能显著改善既往免疫[针对不伴有可靶向驱动基因组改变（AGA）人群]或靶向（针对AGA人群）经治晚期NSCLC患者的生存获益，尤其非鳞状NSCLC（NSQ-NSCLC）亚组获益明显。2024年ELCC大会公布了TL01研究NSQ-NSCLC亚组详细结果[2]，或进一步支持Dato-DXd作为不伴有AGA免疫经治NSQ-NSCLC的治疗新选择。医学界肿瘤频道特邀浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授深入解读相关研究数据，并针对Dato-DXd在免疫经治晚期NSQ-NSCLC的重要治疗价值，以及肺癌ADC药物未来探索方向等问题阐述重要观点。

晚期NSQ-NSCLC仍面生存困境，TROP2 ADC带来治疗新思路

NSCLC约占总体肺癌的85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型。其中超过50%的患者为NSQ-NSCLC[3]。据估计，50%-65%的晚期NSQ-NSCLC患者不伴有AGA[4]。近年来，免疫治疗在NSCLC领域的应用日益广泛，PD-1/PD-L1抑制剂单药或其联合方案已成为不伴有AGA晚期NSQ-NSCLC的一线标准治疗选择，但是患者的中位PFS仅5.1-11.3个月[5]，大部分患者仍面临耐药进展。

对于免疫经治人群，研究者开展了多项探索，但是诸如SAPPHIRE、LEAP008、CONTACT-01等免疫治疗再激活的研究均以失败告终。尽管免疫单药或者多西他赛、培美曲塞均推荐用于不伴有AGA晚期NSQ-NSCLC患者的二线治疗，但是相关研究并未纳入免疫经治人群，对于当前的临床实践指导意义有限。目前免疫经治人群仍以化疗为主，但总体获益不理想，中位PFS仅2.8-4.2个月左右[6-8]，亟待探索新型治疗策略改善当前困境。

近年来，针对不同靶点开发的ADC药物逐渐掀起了NSCLC领域抗肿瘤治疗的新浪潮。TROP2是一种跨膜糖蛋白，与多种细胞信号传导途径有关，能调控肿瘤生长、增殖和转移。在NSCLC患者中，高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌可观察到TROP2表达[9]。并且有研究表明，TROP2过表达与晚期NSCLC对免疫检查点抑制剂的原发性耐药有关，原因可能在于TROP2过表达会导致T细胞浸润减少，从而降低免疫治疗的敏感性[10]。

目前，TROP2靶向ADC已成为NSCLC治疗领域的研发热点，各大药企纷纷布局。由阿斯利康和第一三共共同开发的Dato-DXd已经走在了该赛道前列，其关键TL01研究是ADC药物在肺癌领域首个且目前唯一获得阳性结果的III期临床试验，既往结果表明，Dato-DXd能显著改善晚期经治NSCLC总人群的中位PFS，并且整体安全性良好。基于这一研究成果，美国FDA和欧盟EMA已经受理Dato-DXd的上市许可申请，适应症为用于治疗既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成年患者。2024年ELCC大会公布了该研究NSQ-NSCLC亚组数据，进一步验证了Dato-DXd的良好获益，也为其中不伴有AGA的免疫经治患者提供了新的治疗思路。

TL01研究NSQ-NSCLC亚组数据亮眼，Dato-DXd再续佳绩

TL01研究是一项全球性、随机、多中心、开放标签的III期临床试验[1]，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有AGA的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET，且既往接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗。不伴有AGA患者则要求明确EGFR/ALK阴性，且没有已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫治疗（联合或序贯均可）。将组织学作为分层因素。无进展生存期（PFS）和肿瘤缓解情况由盲态独立中心审查（BICR）根据RECIST 1.1进行评估。

图1. TL01研究设计

研究结果

■基线特征

研究共入组468例NSQ-NSCLC患者，按1:1随机分配接受Dato-DXd（6mg/kg）或多西他赛（75mg/m2）治疗。Dato-DXd组和多西他赛组患者的基线情况基本平衡，两组AGA患者比例均为21%；既往接受过≥2线治疗患者比例分别为46%和44%；既往PD-1/PD-L1抑制剂经治患者比例分别为85%和86%；几乎所有患者既往均接受过含铂化疗（99% vs 100%）。

图2. TL01 NSQ-NSCLC亚组基线特征

■疗效结果

在预先指定的NSQ-NSCLC亚组中，Dato-DXd相比多西他赛的中位PFS临床获益更佳，分别为5.5个月和3.6个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63；95%CI 0.51-0.79）。双重主要终点中的OS尚未成熟，但NSQ-NSCLC患者从Dato-DXd的治疗中有更好的获益趋势（13.4个月 vs 11.4个月，HR=0.79；95%CI 0.60-1.02），目前正在进一步随访中。

图3. NSQ-NSCLC亚组PFS分析

在肿瘤缓解方面，Dato-DXd组的ORR达到31%，是多西他赛（13%）的近3倍，其中Dato-DXd组有4例患者获得完全缓解（CR），而多西他赛组未观察到CR。

NSQ-NSCLC各亚组中使用Dato-DXd呈现一致的获益趋势，其中Non-AGA（HR : 0.71）

图4. NSQ-NSCLC各亚组PFS分析

■安全性结果

Dato-DXd表现出良好的耐受性，≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）为22%，低于多西他赛组的41%。Dato-DXd组由于TRAEs导致的剂量降低或停药的比例也低于多西他赛组；包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症在内的血液学毒性同样更低。Dato-DXd最常见的TRAEs包括口腔炎（49%）和恶心（36%），多数为1/2级。与先前的试验结果相比未观察到新的AE。

图5. NSQ-NSCLC亚组安全性分析

专家点评

Dato-DXd改善临床困局，为免疫经治NSQ-NSCLC患者带来治疗新标准

在晚期NSQ-NSCLC中，不伴有AGA的人群占多数。尽管免疫单药及其联合方案显著改善了不伴有AGA晚期NSQ-NSCLC的一线治疗获益，但是患者仍面临耐药进展。在TL01研究[2]中，高达85%（Dato-DXd组）的NSQ-NSCLC患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，符合真实世界用药场景。疗效数据表明，相比多西他赛，Dato-DXd能够显著延长NSQ-NSCLC晚期经治患者的中位PFS（5.5个月和3.6个月，HR=0.63），或进一步改善当前免疫经治NSQ-NSCLC患者的生存现状。还观察到4例CR患者，总体治疗获益令人鼓舞。传统化疗常见的血液学不良反应发生率较低，安全性可控、可管理。

基于TL01研究成果，Dato-DXd用于治疗既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成年患者的适应症上市申请已经相继获得美国FDA和欧盟EMA受理。而此前，吉利德宣布，戈沙妥珠单抗（SG）对比多西他赛治疗经治转移性或晚期NSCLC患者的III期EVOKE-01研究未达到OS主要终点。作为在肺癌领域首个取得III期临床阳性结果的ADC药物，Dato-DXd早日获批备受期待，有望为免疫经治NSQ-NSCLC患者带来更长、更好的生存获益。

肺癌ADC治疗领域迎来重要突破，探索之路仍在继续

Dato-DXd无疑是TROP2靶向ADC药物中的佼佼者，为肺癌ADC药物探索历程画上了浓墨重彩的一笔。但Dato-DXd的成功仅仅拉开了序幕，未来ADC药物在肺癌领域仍有很多方向等待探索。

耐药问题：ADC耐药是影响其临床应用的重要挑战，但其耐药机制尚未得到充分表征。目前的证据表明，肿瘤可以通过多种方式产生ADC耐药，例如降低抗原表达水平、改变细胞内转运途径、对有效载荷的耐药性等等[11]。

• 联合治疗：药物联合策略是抗肿瘤治疗常见的克服耐药和提高疗效的方式，ADC联合化疗、免疫、抗血管生成药物、靶向药物、DNA损伤修复剂等多种治疗模式正在积极探索中[12]。其中ADC联合免疫是当前最受期待的治疗策略，ADC可通过引发免疫原性细胞死亡、促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和激活树突状细胞等机制，增强免疫疗法的效果[13]。目前，Dato-DXd就有多项研究布局，Ib期TROPION-Lung02、TROPION-Lung04研究初步验证了Dato-DXd联合免疫治疗的有效性；III期TROPION-Lung07、TROPION-Lung08以及AVANZAR研究有望为不伴有AGA晚期NSCLC带来一线治疗新选择。

• 新型ADC药物：ADC的设计和选择需要根据多种因素决定，包括肿瘤类型、靶标抗原以及期望的治疗效果等。例如靶向携带致癌突变蛋白（如某些EGFR突变体）的ADC、双表位或双靶点ADC、双载药ADC、多肽偶联物（PDC）、非内化ADC等，都是目前极具前景的探索方向[11]。

• 生物标志物探索：ADC活性通常取决于靶点在肿瘤细胞表面的存在。然而，肺癌治疗中使用ADC的策略既可以是基于生物标志物驱动，也可以不依赖于生物标志物。临床前研究已揭示TROP2在诱导T细胞凋亡方面具有潜在作用。但TROP2潜在免疫调节作用的精确机制尚待进一步阐明。因此，基于TROP2生物标志物的策略是否可能有助于选择更能从免疫治疗及其联合抗TROP2 ADC药物治疗中获益的NSCLC患者还有待进一步探索[10]。

总之，不伴有AGA晚期经治NSQ-NSCLC患者临床中仍面临未被满足的治疗需求，而凭借TL01研究的卓越成果，Dato-DXd成为破局者，有望为免疫经治NSQ-NSCLC患者带来治疗新标准。未来，肺癌领域更多ADC相关探索仍在继续，通过积极探索ADC获得性耐药和联合治疗的策略，并不断优化药物设计，以及精准筛选获益优势人群，以期为肺癌患者提供更加高效、低毒的个体化治疗选择，开启肺癌治疗新篇章。

专家简介

周建娅 教授

教授，博士生导师，主任医师；

浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任；

浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，肿瘤标志物专委会常委；

中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员；

浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；

浙江省医师协会呼吸医师分会副会长；

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会副会长；

浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委；

国家药监总局新药核查专员；

美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者；

主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验。

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参考文献：

[1] Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO.LBA12.

[2] Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al.Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC. 59P.

[3] Shao T, Zhao M, Liang L, et al. A systematic review and network meta-analysis of first-line immune checkpoint inhibitor combination therapies in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2022 Oct 26;13:948597.

[4] Ionescu DN, Stockley TL, Banerji S, et al. Consensus Recommendations to Optimize Testing for New Targetable Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer. Curr Oncol. 2022 Jul 15;29(7):4981-4997.

[5] 《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2020年版）》

[6] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2023年）》

[7] Wu YL, Lu S, Cheng Y, et al. Nivolumab versus docetaxel in a predominantly Chinese patient popula.tion with previously treated advanced NSCLC: CheckMate 078 randomized phase ll clinical trial. J ThoracOnco1,2019,14(5):867-875.

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[9] Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.

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[11] Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.

[12] Fuentes-Antrás J, Genta S, Vijenthira A, et al. Antibody-drug conjugates: in search of partners of choice. Trends Cancer. 2023 Apr;9(4):339-354.

[13] Passaro A, Jänne PA, Peters S. Antibody-Drug Conjugates in Lung Cancer: Recent Advances and Implementing Strategies. J Clin Oncol. 2023 Jul 20;41(21):3747-3761.

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