中大/北大：首次揭示「既促癌又抑癌」蛋白如何助力肿瘤的免疫逃逸

来源：丁香学术

导读

胶质母细胞瘤（GBM），是最常见的且致死率最高的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤，其特征是较高比例的 TAMs 浸润（占细胞成分的 30%-50%）。在中枢神经系统中，较高水平的 TREM2，能够有效抑制肿瘤的生长。但是在身体其他部位，又起到了促进肿瘤发展的作用。为什么 TREM2 在身体不同部位可以发生截然不同的作用呢？迄今为止我们对其仍旧知之甚少。

2024 年 5 月 23 日，来自中山大学的张弩、北京大学的白凡等研究团队在Cancer Cell上在线发表研究论文「Distinct roles of TREM2 in central nervous system cancers and peripheral cancers」。该研究首次揭示了 TREM2 在GBM 等CNS 肿瘤中的独特功能，打破了目前 TREM2 在肿瘤中起免疫抑制作用的认知，揭示了 CNS 肿瘤微环境特异因素介导的髓系免疫细胞表型重塑机制，以及提高 TREM2 表达对重新激活抗肿瘤免疫反应的关键作用，为器官特异性肿瘤免疫治疗策略研发提供了新的理论依据。

图1：相关研究（图源：Cancer Cell）

主要研究结果

1、GBM 中 TREM2 的缺失会诱发免疫微环境中免疫抑制性 TAM 的产生

TREM2 主要在髓样细胞中表达，并且在 GBM 肿瘤样本中 TREM2 整体上调。而在 Trem2-/-小鼠脑内注射 GBM 细胞系后，结果显示 Trem2-/-小鼠的肿瘤生长速度显著加快，而通过给予 TREM2 阻断肽 IA9 处理 GBM 荷瘤小鼠，也观察到类似的结果。为了进一步分析 TREM2 对于 GBM 肿瘤微环境（TME）的影响，研究者通过 scRNA-seq 分析发现，在 TREM2 缺失后，促进小胶质细胞向更倾向于肿瘤促进状态的 M2 样抗炎状态的巨噬细胞转变。

图 2：TREM2 缺失会导致 GBM 的 TME 中出现免疫抑制性 TAM（图源：Cancer Cell）

2、髓系细胞中 TREM2 过表达可抑制 GBM 生长并与 ICB 产生协同效应

研究者利用 scRNA-seq 比较了患癌组和对照组中髓系细胞的 TREM2 表达水平，发现在 GBM 组中，整个髓样细胞群、小胶质细胞的 TREM2 表达显著下调。为此，研究者通过 AAV-TREM2 处理提高 TAMs 中 TREM2 表达水平，结果提示 TREM2 的高表达导致 GBM 生长受到抑制。此外，AAV-TREM2 处理的小鼠在接受抗 PD-1 抗体的 ICB 治疗时，进一步抑制了肿瘤增殖并延长了 OS，显示出强大的协同效应。

图 3：骨髓细胞中 TREM2 的过表达可抑制 GBM 生长并与 ICB 治疗产生协同作用（图源：Cancer Cell）

3、鞘脂-TREM2 信号重新编程 TAMs 进入抗肿瘤状态

为了探究 TREM2 在 CNS 和外周肿瘤中作用差异的原因，作者将 GBM 细胞 GL261 颅内和皮下注射到小鼠中。结果表明，TREM2 缺乏在颅内肿瘤中导致肿瘤细胞增殖停滞，而在皮下肿瘤中则表现出促炎和有效的抗肿瘤状态。通过比较颅内 TAMs 和皮下 TAMs 的转录组，研究者发现颅内 TAMs 与鞘脂相关途径更加相关，特别是鞘氨醇（SM）和糖鞘脂（GSL），在 GBM 患者中显著增加。在人类 GBM 样本中，SM 和 GSL 刺激导致 TAMs 从 M2 样表型向 M1 样表型转变。

图 4：鞘脂-TREM2 信号将 TAM 重新编程为抗肿瘤状态（图源：Cancer Cell）

研究总结与展望

先前由魏茨曼科学研究所的 Ido Amit 发表在Cell杂志的综述文章「The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway」指出，部分实体瘤表达高水平的 TREM2，但TREM2 在癌症中的作用似乎依赖于肿瘤类型。例如，TREM2 抑制结直肠癌的恶性进展并能预防肝细胞癌的发生。相反，非小细胞肺癌和胃癌中 TREM2 表达增加与预后不良相关。

图 5：相关研究（图源：Cell）

而本文研究了 TREM2 在中枢神经系统肿瘤（GBM）和外周肿瘤中的不同作用。研究发现，在 GBM 中，TREM2 的缺乏会促进肿瘤的进展，而在小鼠模型中，TREM2 的过表达则抑制了 GBM 的生长，并与抗 PD-1 免疫疗法表现出协同效应。此外，研究还揭示了中枢神经系统特有的鞘脂信号通过 TREM2 引发保护性反应。这些发现表明TREM2 在 CNS 癌症中具有免疫保护作用，与在外周癌症中的作用相反，为 GBM 和其他 CNS 恶性肿瘤的治疗提供了新的治疗策略。

作者简介

张弩国家杰青，现任中山大学附属第一医院副院长、神经外科学科带头人。中华医学会神经外科分会全国青年委员、中国医师协会胶质瘤专业委员会青委会副主任委员、广东省医学会神经外科分会青年委员会副主任委员。近年主持科技部重点研发计划青年科学家项目（500 万）、国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金杰出青年项目等项目。

白凡北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）副主任，2011 年全职回国之后，其实验室致力于创新和应用单细胞技术，探索生物医学前沿交叉领域，应用单细胞转录组测序及免疫分型技术，发现鼻咽癌肿瘤细胞的「上皮-免疫「双重特性（Cell Research, 2020），揭示了儿童炎症性肠病的关键致病机制和治疗靶标（Cell, 2019, 中国临床医学十大进展），揭示了儿童胆道闭锁的关键致病机制和治疗方法（Cell, 2020）。

图片来源：图虫创意

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参考资料：

[1] Zhong J et al. Distinct roles of TREM2 in central nervous system cancers and peripheral cancers. Cancer Cell. 2024 May 23.

[2] Deczkowska A, et al. The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway. 2020 June 11.