治疗难治性高血压的新时代：新药和新设备

尽管有许多治疗高血压的药物，其中一些是仿制药和低成本药，但我们在降压治疗方面做得并不好，尤其是在我们的指南最近设定的更积极的降压目标方面。事实上，大约40%被诊断为高血压的患者没有按照指南推荐的降压目标进行治疗，这就留下了大量的剩余风险。

2024年美国心脏病学会(ACC)年会上发表了一项引人注目的有趣的研究--KARDIA-2。一种名为Zilebesiran的RNA干扰药物，正在用于治疗难治性高血压。

来源：鲁原心论坛

Zilebesiran是怎样的一种降压药？

zilebesiran是一种针对肝血管紧张素原（AGT）的RNA干扰疗法，它是肾素-血管紧张素系统（RAS）中最上游的前体，也是所有血管紧张素肽的唯一前体。通过靶向肝脏血管紧张素原的产生，我们可以抑制大约90%的AGT水平，如果AGT水平降低，那么所有下游代谢物，如肾素、血管紧张素I和血管紧张素II，理论上也应该被抑制。

和ARB、ACE抑制剂和肾素抑制剂的机制比较，由于它作用于更上游，因此有可能对RAS进行更完全的抑制，而且由于它是一种RNA干扰疗法，因此有可能采用剂量较低且作用持续时间较长的皮下治疗方法。

当给予单剂量的zilebesiran皮下注射时，血浆AGT水平在第二周的降低达到峰值水平，约降低了95%或98%。然后它们持续并被抑制6个月，直到AGT水平开始恢复。使用600毫克的剂量（KARDIA-2试验中选择的剂量），血管紧张素原在6个月内的抑制率超过95%。长效治疗的一个好机会，比如RNA干扰治疗，是有机会克服一些治疗依从性的挑战和医生方面的惰性的。

KARDIA-2是今年早些时候报道并发表在《美国医学会杂志》上的第一项KARDIA试验的后续试验。入选KARDIA-2研究的高血压患者，要么未经治疗，要么接受一种或两种药物治疗但血压仍未得到控制，然后以随机方式转换为背景治疗，分别使用吲达帕胺2.5 mg、氨氯地平5mg;或奥美沙坦40mg。然后对他们进行4周的开放标签治疗，以确保血压控制。那些血压持续升高并坚持服药的患者随后被随机分为zilebesiran组和安慰剂组，进行为期6个月的治疗。

与安慰剂相比，zilebesiran分别与噻嗪样利尿剂、CCB和ARB联合治疗3个月时，能够使24小时动态收缩压明显降低。没有发现明显的高钾血症、肾功能恶化或严重低血压的问题。

Zilebesiran的安全性问题

人们也提出了一个问题，那就是如果病人出现低血压的问题怎么办? 布里格姆妇女医院心血管专家Akshay Desai博士认为：“到目前为止，这是一个相对较小的研究，但如果这在广泛的基础上变得更容易获得，我想，没有真正的选择来逆转治疗。”

KARDIA-2试验持续时间相对较短，规模较小，也没有涉及很多高危患者。专家们认为需要更多的长期安全数据才能确定。令人安心的事情是在第一阶段的早期经验中，有一部分是观察高钠饮食对zilebesiran降压效果的影响，而且看起来，盐负荷确实减弱了zilebesiran的降压效果。

从动物模型的临床前经验中也有一些数据表明，用zilebesiran治疗的动物仍然对传统的加压药物有反应，包括去甲肾上腺素、血管紧张素II和容量负荷。最后一点是，如果发生了更严重的低血压，已经有研究开发针对zilebesiran的靶向逆转剂。

更稳定的降压效果

我们在临床实践中看到，在服用口服降压药物的患者中，血压有很大的波动性，尤其是如果他们存在不时漏服药物的话，而且大型数据集的分析表明血压变异性（BPV）似乎确实与一些心血管结局恶化的风险相关。BPV越大，心血管风险就越大。

像zilebesiran这样的RNA干扰疗法的一个机会是，它具有持续的降压效果，我们的血压在整个24小时间内都有所降低。夜间血压降低程度与日间血压相同。在两次就诊之间，血压降低的幅度没有太大变化。这是否在实践中转化为有意义的好处，或者比其他可用的疗法有任何优势，这是我们必须在未来的试验中了解的。

肾脏去神经的治疗

引起混淆的主要原因是SYMPLICITY HTN-3试验的结果，使用射频消融进行肾去交感神经的早期方法在该试验中没有统计学显著获益。随后改进的射频消融技术和较新的超声消融方法进行的肾去交感神经的试验显示出令人信服的证据，表明在降压方面的有效性，在经多种药物治疗的相当顽固的高血压患者中，平均降压幅度达到5-7毫米汞柱。FDA显然已经意识到了这一点，最近批准使用肾去交感神经术治疗顽固性高血压患者。

两个系统——Paradise （Recor Medical）和Symplicity Spyral （Medtronic）——经过十多年的研发，于2023年10月获得FDA批准。这两种系统使用不同的方法来消融肾神经，其中Spyral系统使用射频能量，而Paradise系统采用超声技术。

纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心介入心血管护理项目的主任Ajay Kirtane医学博士参与了几项Paradise研究，他说:“我们看到这些系统的收缩压比基线下降了5到10毫米汞柱，这通常是在手术后1到2个月左右发现的。我想说，在考虑了试验中药物使用的差异后，两种设备的降低血压的效果总体上似乎是相似的。”

研究数据显示肾去神经支配与其他药物具有协同作用，其效果类似于按处方服用的良好降压药。到目前为止，经过3到5年的随访，血压的降低似乎是持久的。

这两种设备被赋予了相似的、相当广泛的适应症：在改变生活方式和降压药物不能充分控制血压的高血压患者中，作为辅助治疗来降低血压。但是肾去神经支配的这些系统将如何在临床实践中使用，哪些患者将优先接受该治疗?

作为临床医生，实际上并不十分清楚哪些患者可能会从中受益。但现在，我们将遵循试验的指引，首先推荐那些难治性高血压的患者。至于那些对药物治疗不依从的人群，或者那些不愿意服用那么多药物的人群来说，是否使用肾去神经这种疗法，存在争议并且还有待观察。

现在，由于有了肾去神经术和一些正在发展的新疗法，这是一个非常令人兴奋的时刻。

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