抛弃自噬，延寿30%！美国巴克衰老研究所发现错误蛋白处理新机制

由于自噬在细胞代谢过程中承担着的“细胞废物”降解这一关键作用，如何激活自噬自然也成了科学家们探索抗衰方法时的核心思路之一，像我们熟知的热量限制，便是其中一种。

不过，美国巴克衰老研究所团队最近发表于nature aging杂志的一篇论文或许将会颠覆我们的认知 [1]：

自噬并非通往长寿的必经之路。倘若在神经元中抑制自噬，一种全新的长寿机制将会出现，它将代替自噬，同样起到为细胞排出异常蛋白质、延长机体寿命的作用。

正如我们过去所熟知的那样，对多个自噬基因进行过表达激活的确能够帮助秀丽隐杆线虫等多种生物模型延长寿命 [2]，这说明自噬的确是通往长寿的一条可行之路。

然而还有研究发现，当自噬受到抑制时，动物们的寿命却又不会缩短多少 [2]，换句话说，自噬对于机体而言似乎并不是必需品：没有它我们一样能过得很好。

自噬不仅是十二大衰老标识之一，同时更是五大基本标识的一员

不过，以上只是科学家们在机体全身进行自噬抑制的成果，其在各个组织细胞中的影响是否不同，仍然不得而知，这也自然吸引了研究者们的兴趣。

相比其他细胞，神经元对于自噬的依赖性要更强。多种神经退化性疾病都被证实和神经元细胞中蛋白质的异常积累有关 [3, 4]，而这些有毒有害蛋白质恰恰主要依靠自噬从细胞中排出 [5]——至少过去的科学家们是这样认为的 [6-8]。

图片来源：https://www.mybeckman.cn/resources/cell-types/neurons

也正是因此，在决定探究自噬在机体各个组织中的独特作用时，研究者们最先将矛头指向了神经元，并选取了我们的老朋友——秀丽隐杆线虫作为动物模型。

在最开始的试验中，研究者们分别敲除了线虫神经元内的各个自噬基因，并根据它们所编码的自噬蛋白在自噬五大步骤中各自发挥的作用，将其分为了早期作用的基因和晚期作用的基因 [9]，前者主要调控吞噬体形成、伸长和闭合等过程，后者则主要调控自噬溶酶体形成及其内容物降解过程。

细胞完成自噬一共需要五个步骤，分别为 (i)启动；(ii)成核并形成双膜结构（吞噬体）；(iii)吞噬体伸长和ATG8蛋白连接，然后封闭形成自噬体，其中包含聚集的蛋白质等物质；(iv)自噬体与单膜酸性溶酶体融合形成自噬溶酶体；以及最后，(v)自噬溶酶体中的内容物降解 [10]。其中早期作用的自噬基因包括unc-51/ULK/Atg1，atg-13，bec-1/BECN1/Beclin1，atg-9，atg-7，atg-4.1和lgg-1/ATG8

结果显示，抑制自噬基因不仅没有加速线虫们的死亡或者引发疾病，反而延长了它们的寿命。不过这种延寿效果只在敲除自噬早期作用的基因时才出现，敲除晚期基因却会按照科学家们预期的那样，产生了折寿效果。

有没有发现早期作用的自噬基因中有一个小小的意外——atg-16.2？在文章的最后部分我们会详细介绍它。

除了寿命之外，自噬早期作用的基因的敲除还改善了线虫年龄相关的神经元形态衰退与功能障碍，而且这些有益作用并没有以牺牲线虫的健康寿命为代价，其运动和生殖能力均没有收到影响。

对自噬早期作用的基因进行抑制并没有损害线虫的机体健康，其身体各方面能力和对照组相比均没有下降

看完以上的结论，有读者朋友或许已经开始思索，这种不同作用的阶段自噬基因抑制所带来的寿命影响差异是不是正是和它们在不同自噬阶段承担的角色有关呢？

当然有，在下一部分派派会详细解释这背后的原理。

对于抑制自噬早期和晚期作用的基因带来的巨大差异影响，研究者们猜测，其延寿作用并非是由于细胞自噬溶酶体形成及其内容物降解这两个后置步骤受影响而出现的，问题的关键应该在于前三个步骤：即细胞内异常蛋白质聚集并被自噬体包裹的这一过程。

进一步实验的结果为研究者们的猜想提供了证据，在神经元中抑制自噬早期作用的基因的确影响了细胞中自噬体的形成（抑制晚期自噬基因却不会），但是这些细胞中的异常蛋白质却仍然被某种神秘的力量聚集在了一起。

这次atg16.2倒是跟上了队伍

这种现象在那些经过人工改造致使细胞内蛋白无法与自噬体膜结合的神经元中要表现的更加明显，研究者们发现，哪怕无法被自噬体回收，这些有毒有害蛋白也没有被在细胞质中随处乱扔，而是小团小团的聚集在了一起 [11]，而在抑制自噬早期作用的基因基因后，这种聚集现象更是显著增加了。

这时肯定会有朋友发出质疑：不是说异常蛋白质聚集是神经退行性病变的关键机制之一吗，那抑制自噬基因岂不是会把人往火坑里推，又何来延寿之说呢？

图片来源：https://www.chinatimes.com/realtimenews/20191120004079-260408?chdtv

当然不止这么简单，研究者们随后发现，在正常神经元中抑制自噬早期作用的基因不仅没有导致神经元病变，甚至减少了神经元中的异常蛋白聚集体。那个隐藏在正常的自噬过程背后的神秘机制，不仅能够聚集异常蛋白质，还顺手把它们给“丢”出了细胞。

那这个神秘的机制到底是什么呢？

研究者们最先想到了一种叫做外泌体的大型囊泡。当细胞内的蛋白质稳态出现异常时，外泌体会作为后备的清除手段，辅助将异常蛋白质的聚集体从细胞内排出到周围组织中 [12]。

图片来源：https://www.cas.org/zh-hans/resources/cas-insights/biotechnology/evolving-exosome-small-player-rising-star

正如预期的那样，在敲除了自噬早期作用的基因的神经元中，研究者们观察到了显著增加的外泌体，并且在这些外泌体中也检验到了异常蛋白质聚集体的存在。当然，敲除晚期自噬基因就没有这样的效果。

最后，研究者们还根据外泌体存在的情况对接受干预的线虫进行了分类，结果表明那些生成了外泌体的线虫的寿命要比没有产生外泌体的长大概10%到30%，并且线虫寿命与外泌体的数量呈现正相关，这就进一步证实了外泌体的生成对于线虫寿命的有益作用。

图注：外泌体生成越多，存活率约高，存活时间越长

至此，隐藏在自噬阴影中的那个神秘机制终于暴露在我们眼前，它仿佛是密林中隐藏着的崎岖小路，当生命由于自噬大道阻塞而踌躇满怀止步不前时，它便会悄悄浮现，为游者提供新的一线生机。

在发现了外泌体在敲除自噬早期作用的基因发挥延寿效果的关键作用后，研究团队又将视线转向了另一个疑点重重的角色——atg-16.2基因。

同样作为一种在自噬早期阶段发挥作用的基因，atg-16.2与它的兄弟姐妹们相比却显得异常奇怪，颇有些外遇私生子的感觉。

一方面，atg-16.2是唯一一个在被敲除后没有能延长线虫寿命的自噬早期基因，另一方面，它也被证实在敲除后无法增加外泌体的生成。

图注：在atg16.2被敲除后的线虫中，不管进行哪种自噬前期基因抑制都无法延长线虫寿命

这就很奇怪了，大家都是自噬早期作用的基因，凭啥其他人被踢掉了会对细胞更好？偏就缺你不可？就你特殊？你是外泌体的亲爹吗？

还真是。

研究团队猜测atg-16.2可能具备独立于编码自噬体形成相关蛋白的功能，换句话说，它还有个别的兼职，例如调控外泌体的产生和排出。

这年头果真还是身兼多职好啊，部门（自噬功能）被解散了也还能继续有个班上，全职码字的小编瑟瑟发抖中。

图片来源：https://www.sohu.com/a/729155291_120449897

再往下深挖，研究者们发现atg-16.2这位爷人上还有人，其末端的WD40蛋白质结构域（一类特殊的蛋白质结构）在外泌体生成的过程中似乎也必不可少。

例如在atg-16.2编码蛋白没有WD40结构域或者尾部WD40结构域发生了突变的神经元中，即使对其他自噬早期基因进行了抑制，外泌体的产生仍然显著降低了，其水平几乎和对照组没有区别，随后的异常蛋白聚集体清除和寿命延长效果自然也是消失了。

总的来说，敲除自噬早期作用的基因的确能够帮助神经元从另一角度清除细胞内的异常蛋白，延长线虫寿命，但是这种清除作用仍然和atg-16.2尤其是其上的WD40蛋白结构域脱不开干系——倘若这两者受损，那就真的回天无力了。

TIMEPIE点评

有俗语道：“不要把鸡蛋放在同一个筐里”，如此看来我们的机体似乎也是深谙此道。对于生命体而言，自噬似乎更像是一个按钮，按下它，长寿之路将会为你打开，但你倘若错过了它，也不必灰心，前方还有其他道路可供选择。

不过美中不足的是，这两条道路到底哪条能够帮助我们在生命延续的茕茕孤途之上走得更远，在本次研究中并没有涉及，这就有待以后科学家们的探索了。

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