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上海交大苏冰团队揭示CD8+T细胞抵抗铁死亡新机制,带来抗肿瘤免疫新思路

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

维持足够的外周CD8+T细胞数量对于建立强大的宿主免疫应答以对抗病原体感染至关重要,抗肿瘤免疫应答的有效性也与浸润在肿瘤微环境中的功能性CD8+T细胞数量呈正相关。外周CD8+T细胞数量受到体内平衡机制的严格调控,以保持整个成年期的总体规模相对恒定,但调控这一过程的确切分子机制仍不完全清楚。

2024年5月20日,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所苏冰团队在Cell Discovery期刊发表了题为:DEPDC5 protects CD8+ T cells from ferroptosis by limiting mTORC1-mediated purine catabolism 的研究论文。

该研究将DEPDC5介导的mTORC1信号通路与CD8+T细胞铁死亡的抵抗联系起来,揭示了DEPDC5在保护CD8+T细胞细胞免受活性氧(ROS)诱导的铁死亡中的新作用,从而提出了一种通过抑制CD8+T细胞铁死亡来增强抗肿瘤免疫的新策略。


mTOR是一种进化上保守的蛋白激酶,对细胞生长、增殖和代谢具有重要调控作用。当氨基酸或葡萄糖供应受限时,mTOR复合体1(mTORC1)的激活被GATOR1抑制。DEPDC5是已知的癫痫风险基因,是GATOR1的重要组成部分,GATOR1还包含NPRL2和NPRL3。激活的mTORC1磷酸化翻译调控因子S6K和4E-BP1,通过上调多种代谢途径导致核糖体生物发生和蛋白翻译增加。因此,mTORC1介导的代谢产生了一系列中间化合物,其中许多中间化合物与一种新发现的程序性细胞死亡形式——铁死亡(ferroptosis)有关。

铁死亡是一种由多不饱和脂肪酸(PUFA)的铁依赖性氧化和致死性水平的脂质氢过氧化物(L-OOH)积累引发的受调控的细胞死亡形式。氧化型多不饱和脂肪酸(ox-PUFA)是铁依赖性脂质过氧化作用的最著名产物,已知与铁死亡相关。氧化多不饱和脂肪酸的产生需要过氧化氢(H2O2)和亚铁(Fe2+)通过芬顿反应生成羟基自由基(OH·)。

在生理条件下,铁死亡受到脂质修复系统的抑制,该系统利用谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、辅酶Q10和铁死亡抑制蛋白1(FSP1)将L-OOH转化为无毒的脂质醇(L-OH)。铁死亡也可通过亲脂性抗氧化剂(例如Fer-1和Lip-1)或铁螯合剂(例如DFO)所抑制。维生素E作为一种活性氧(ROS)清除剂,在体内外实验中也被证明能有效抑制铁死亡,这些都表明了自由基是铁死亡最重要的触发因素之一。

选择性诱导肿瘤细胞铁死亡是一种潜在的抗肿瘤治疗策略。然而,最近的一些研究表明,CD8+T细胞的铁死亡也会损害抗肿瘤免疫。还有一项早期研究表明,T细胞特异性Gpx4缺失可增强CD8+细胞群的铁死亡。而在最近的一项研究中,在体外观察到CD8+T细胞比肿瘤细胞对铁死亡更敏感。鉴于CD8+T细胞数量对强大的宿主免疫至关重要,因此了解体内控制CD8+T细胞数量的分子机制至关重要。

在这项最新研究中,研究团队发现,DEPDC5基因功能缺失突变的癫痫患者外周血CD8+T细胞减少,并且DEPDC5的表达与肿瘤浸润的CD8+T细胞和癌症患者的总体生存率呈正相关,这表明DEPDC5可能控制外周血CD8+T细胞的稳态。

利用T细胞特异性Depdc5条件敲除小鼠模型,研究团队发现,这些小鼠外周血CD8+T细胞减少,且抗肿瘤免疫受损,这些发现证实了DEPDC5保护CD8+T细胞免受铁死亡,并且是CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫所必需的。


DEPDC5维持外周CD8+T细胞数量和抗肿瘤免疫能力

在机制上,DEPDC5缺陷导致了CD8+T细胞的mTORC1活性增强,从而诱导ATF4表达,进而增加黄嘌呤氧化酶(XO)和脂质ROS的表达,导致自发性铁死亡。

综上所述,该研究将DEPDC5介导的mTORC1信号通路与CD8+T细胞对铁死亡的抵抗联系起来,揭示了DEPDC5在保护CD8+T细胞免受ROS诱导的铁死亡中的新作用,从而提出了一种通过抑制CD8+T细胞铁死亡来增强抗肿瘤免疫的新策略。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00682-z

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