《细胞》：不好好吃饭，后果很严重！浙大团队揭秘饮食对肠道屏障的重要性，不吃早饭或让细胞对脂质“上瘾”

*仅供医学专业人士阅读参考

记得之前写到16:8饮食的时候，就有读者提问，在一天里随便挑8个小时吃饭就行吗？不挑时间段吗？

看了浙大团队发表在《细胞》上的这篇论文，或许我们能暂时得出一个结论，早饭是一定得吃的。

这篇论文来自浙江大学医学院王迪和浙江大学爱丁堡大学联合学院刘婉璐课题组，研究者们对小肠营养吸收机制进行了详细的研究，发现吃饭对维持小肠上皮屏障非常重要。仅有肠外营养不吃东西，会影响肠道细胞生成粘液，特定真菌及代谢物的变化也会导致肠道通透性升高，导致肠道屏障功能受损。

研究者在小鼠中进行的实验显示，“不吃早饭”会促使肠道过度吸收脂质，加剧动脉粥样硬化进展。而且这一影响相当持久，恢复正常饮食后肠道细胞仍旧对脂质“上瘾”。

论文题图

作为人体主要的营养吸收器官，小肠可谓非常称职。对内，小肠可以吸收肠内的各种食物和微生物来源的营养物质；对外，小肠还能够经由血管吸收其他器官产生的营养物质。这是小肠特有的双向营养供给模式。

正因为小肠这样的特性，对一部分因疾病或手术无法进食的患者，临床上可以以肠外营养的方式给他们供给能量。

有趣的是，同样吸收养分，但肠腔面营养和血供面营养具有不同的生理影响。比如说著名的肠促胰岛素效应，口服葡萄糖或静脉注射葡萄糖让血糖达到同一水平，前者引起的胰岛素释放能达到后者的三倍。

在临床上，接受肠外营养的患者也常见肠功能/肠屏障/黏膜免疫受损等问题。

饭，还是嘴里吃进去的好啊。

浙大团队尝试搞清楚的，就是小肠双向营养供给的核心特征和动态规律。研究者设计了三组小鼠，可以正常进食、假手术的对照组，不进食仅接受肠外营养的TPN组，不进食、假手术的饥饿组，三组小鼠两两对照即可分别观察肠腔面营养和血供面营养对生理的影响。

实验流程

研究者分析了小鼠肠间质液（GIF）中的代谢物，发现肠腔面营养会首先富集脂质和胆汁酸相关的代谢物，而血供面营养则会更多地驱动碳水化合物和有机酸相关代谢物。

前者对上皮屏障功能和激素产生有重要影响，而后者主要影响肠组织结构、细胞适应性和免疫调节。

与之前的研究一致，研究者们发现，小肠绒毛不同位置的细胞有着不同的营养物质偏好，绒毛尖端细胞更偏好胆固醇。奇怪的是，研究者发现，好像有一组细胞特别偏好谷氨酰胺。

绒毛尖端细胞更偏爱胆固醇（中）

谷氨酰胺在特定细胞中积累（下）

爱吃谷氨酰胺的到底是谁？验明正身，原来是杯状细胞（goblet cell），这是一种肠道中专职分泌粘液的细胞。粘液是重要的免疫屏障，能保护上皮细胞免遭病原体入侵。

在TPN组和饥饿组中，杯状细胞中积累的谷氨酰胺显著减少，粘液的产生也减少了。

同时，研究者还发现，TPN和饥饿显著改变了小鼠肠道的真菌菌群组成。对照组小鼠中鉴定出236种真菌，但TPN和饥饿组中仅分别鉴定了71和81种真菌。

对比之下，TPN组中异常丰富的极细链格孢菌（Alternaria tenuissima）引起了研究者的注意，它能产生细胞松弛素（cytochalasin），是一种肌动蛋白聚合的抑制剂。细胞松弛素会破坏上皮细胞连接，导致肠道通透性增加。

使用抗真菌药氟康唑（AFX）治疗小鼠能显著改善TPN诱导的屏障损伤。

这就能解释接受肠外营养的患者肠道功能受损的原因了。或许这能为临床提供新的治疗思路。

最后研究者尝试探索饮食不规律带来的影响，通过定时电子装置限制小鼠的进食时间，人为设置“不吃早饭”、“不吃午饭”、“不吃晚饭”组。这三组的总进食窗口都是8小时。

实验设计

其中只有不吃早饭组出现了令人感觉不妙的变化，小鼠肠道细胞出现了脂质的“报复性”吸收。

分析可见上皮细胞的关键胆固醇转运基因Npc1l1表达显著增加，研究者发现细胞的染色质可及性和相关转录招募机制都发生了改变，在小鼠恢复正常饮食2周后上皮细胞仍然表现出对脂质的额外偏好。

由于在多项队列研究中，都观察到不吃早饭与心血管疾病风险增加有关，研究者针对这一点做了进一步的实验。

在敲除Apoe的小鼠中，10周的不吃早饭饮食就足以加剧小鼠的动脉粥样硬化症状了。给小鼠注射Npc1l1抑制剂ezetimibe，能显著改善小鼠的血脂升高症状。

不吃早饭显著增加了小鼠的动脉粥样硬化病变面积和胶原蛋白沉积

不得不感慨身体真是奇妙，吃饭看似一件小事，竟然以这么精密的方式影响着整体的运转，好好吃饭，真不是一件简单的事儿啊！

参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00903-6

本文作者 | 代丝雨