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中山大学研究发现,这种氨基酸吃太多,或加速肿瘤生长,抑制抗癌效果

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撰文 | 宋文法

氨基酸是构成蛋白质的基本组成单位,也是人体组织的重要构成部分,扮演着细胞信号传导、酶活性调节、免疫功能等多种生理功能的角色。

苏氨酸,是人体必需氨基酸,它在蛋白质合成和细胞功能中起着重要作用,人们通常可以通过饮食摄入苏氨酸,尤其是在富含蛋白质的食物中,如禽类、鱼类、肉类、奶制品、豆类和坚果等。

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤,平均生存期不到2年,严重威胁人类的健康。GBM患者未能治愈的原因有很多,包括存在胶质母细胞瘤干细胞(GSC),GSC是一种对放疗和化疗表现出耐药性的干细胞群。

近日,中山大学匹兹堡大学的研究人员在"Nature Cancer"期刊上发表了一篇题为" Threonine fuels glioblastoma through YRDC-mediated codon-biased translational reprogramming "的研究论文。

该研究显示,膳食中高水平的苏氨酸,会促进胶质母细胞瘤干细胞蛋白质合成,加速肿瘤生长,而在饮食中限制苏氨酸摄入量,可以抑制肿瘤增殖和生长,并增强抗癌效果。


在这项研究中,研究人员首先在胶质母细胞瘤小鼠模型中分析了GSC的蛋白质合成速率,发现胶质母细胞瘤中的GSC具有较高的翻译率,并且在体外实验中也表现出加速翻译,表明胶质母细胞瘤干细胞蛋白质合成速度更快。

众所周知,tRNA(转运RNA)修饰的失调在翻译调节和癌症进展中发挥重要作用,研究人员通过CRISPR敲除筛选,确定了YRDC是GSC中最重要的tRNA修饰剂。此外,YRDC对于GSC的翻译至关重要。


YRDC是最重要的tRNA修饰剂

进一步研究发现,YRDC催化tRNA上t6A(tRNA上N6-苏氨酰氨基甲酰基腺苷)的形成,YRDC通过t6A发挥作用,来调节GSC中的蛋白质翻译,而靶向YRDC会减少tRNA上的t6A,YRDC耗尽的GSC表现出较慢的翻译速度。

从机制上讲,苏氨酸在GSC中积累,通过YRDC促进t6A形成,并改变蛋白质组以支持具有ANN密码子偏倚的有丝分裂相关基因。

苏氨酸起到什么作用呢?

研究发现,苏氨酸是YRDC的重要底物,可以动态调节t6A水平。当补充苏氨酸时,增加了t6A,并促进蛋白质合成,相比之下,限制苏氨酸则降低了t6A,同时减少蛋白质合成。

这表明,苏氨酸水平与t6A合成和蛋白质翻译速率之间,存在浓度依赖性关系,高水平的苏氨酸可以通过YRDC和t6A促进胶质母细胞瘤干细胞蛋白质合成,加速肿瘤生长,从而加剧肿瘤的侵袭性。


苏氨酸动态调节t6A水平

最后,研究人员分析了靶向YRDC或饮食限制苏氨酸,是否可以抑制肿瘤的生长。

结果发现,靶向YRDC,可以减少肿瘤的生长,YRDC的缺失会减少肿瘤细胞的有丝分裂,小鼠的生存期延长。然而,目前还没有直接针对YRDC的抑制剂。

饮食限制苏氨酸分析发现,与对照饮食相比,限制苏氨酸饮食的小鼠表现出肿瘤体积减小和生存期延长,与体外效果一致,限制苏氨酸在体内通过YRDC,抑制t6A形成,抑制肿瘤蛋白合成,并减少肿瘤细胞周期进程。


饮食限制苏氨酸抑制肿瘤生长

不仅如此,苏氨酸限制联合化疗药物,可以增强化疗的疗效,并延长了小鼠的存活率,表明苏氨酸限制饮食可以增强靶向治疗的效果。


限制苏氨酸增强化疗效果

综上,研究表明,胶质母细胞瘤中的癌症干细胞具有高翻译率,是由YRDC和苏氨酸介导的t6A驱动的,饮食限制苏氨酸可以抑制t6A水平,从而抑制肿瘤蛋白合成,降低肿瘤生长,并可以联合化疗药物增强抗癌效果。

论文链接:

https://doi.org/10.1038/s43018-024-00748-7

声明:本文如实解读文献,不构成任何建议。

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