Angew：光促铁催化三氟乙酸钠直接脱羧三氟甲基化

导读：

最近，西班牙穆尔西亚大学（Universidad de Murcia）Francisco Juliá-Hernández课题组以Fe(OTf)2为催化剂，三氟乙酸钠为三氟甲基化试剂，405 nm LEDs为光源，实现多种富电子（杂）芳烃的C(sp2)–H三氟甲基化，并将该方法成功应用于多种天然产物和类药分子的后期三氟甲基化。相关研究成果发表在近期的《德国应用化学》杂志上（Angew. Chem. Int. Ed.2023, DOI: 10.1002/anie.202311984）。

背景介绍（Scheme 1）：

光氧化还原催化可通过光诱导单电子转移（SET）产生活性自由基中间体，促进反应发生。与基态光催化剂相比，激发态光催化剂具有更好的氧化还原性能。通过吸收可见光，基态光催化剂转化成激发态光催化剂，促进羧酸盐共轭碱的单电子氧化，产生羧酸自由基，然后析出二氧化碳，生成可参与后续反应的活性自由基中间体（Scheme 1A）。SET是通过类似基态氧化还原反应的外球（out-sphere）途径发生，因此羧酸盐和激发态光催化剂间的氧化还原电势匹配度，会影响光氧化还原脱羧的发生和选择性。具有高氧化态电势底物的脱羧反应发生难度极大，例如三氟乙酸盐的直接光脱羧。三氟乙酸盐是一种廉价易取的三氟甲基源，其氧化态电势较高（+2.4 V vs SCE in MeCN），很难通过脱羧反应生成三氟甲基自由基参与后续反应。此外，其脱羧速率很慢，会发生反向电子转移（BET,Scheme 1B）。尽管存在这些挑战，有关三氟乙酸盐或其替代物的过渡金属介导/催化反应，在过去十几年仍然有许多报道，例如铜催化三氟乙酸盐脱羧生成活性[Cu]–CF3中间体、热裂解反应生成亲核性[Fe]–CF3片段参与的反应等。

与非氟化脂肪族羧酸盐相比，三氟乙酸盐的直接光脱羧是均相光氧化还原催化反应的一大难题，因为很难找到能够匹配如此高氧化态电势的光催化剂。为此，西班牙穆尔西亚大学Francisco Juliá-Hernández课题组另辟蹊径，设计了一种铁光催化剂反应体系，可以通过互补的内球（inner-sphere）电子传递途径发挥作用，绕过光氧化还原催化剂的热力学氧化还原限制。如Scheme 1B所示，三氟乙酸盐和Fe(III)活性片段络合，生成Fe(III)羧酸盐络合物2；2吸收可见光后发生Fe–O键均裂，生成Fe(II)片段3和三氟乙酰氧自由基，三氟乙酰氧自由基再发生脱羧生成三氟甲基自由基。如果自由基重组发生在脱羧之前，自由基将直接在溶剂笼中再生2，不会发生非理想BET过程。基于此设计，作者实现了多种富电子（杂）芳烃的C(sp2)–H三氟甲基化，并成功应用于多种天然产物和类药分子（如griseofulvin灰黄霉素）的后期三氟甲基化（Scheme 1C）。

（Scheme 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

条件筛选研究（Table 1）：

首先，作者以吡咯化合物S2和三氟乙酸钠为模板底物，开展条件筛选研究。通过对催化剂、配体、氧化剂进行细致优化并开展控制实验（详见Tables S1-S4 in SI），得出如Table 1中entry 1所示最优反应条件：Fe(OTf)2作催化剂，联吡啶配体L1作配体，过硫酸钾作氧化剂，乙腈作溶剂，405 nm LEDs作光源。在最优反应条件下，反应能以62%和16%的产率得到单三氟甲基化产物4a和双三氟甲基化产物4b。控制实验显示，配体L1、催化剂Fe(OTf)2、405 nm光源、氮气保护对反应发生至关重要（entries 2-5 in Table 1）。此外，反应在铜、钴、钌、铱或有机光催化剂作用下（entries 6-9 in Table 1），都不反应。因此作者认为此反应是铁催化反应。其它铁催化剂和无机氧化剂体系也能使反应发生，但产率稍低（Tables S1、S3 in SI）。

（Table 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

底物拓展和应用（Schemes 2、3）：

基于优化出的最优反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Scheme 2所示，在优化出的反应条件下，带芳基、脂肪族基团、N保护基等基团的吡咯化合物，噻吩化合物，吡啶、嘧啶、2-氧代吡啶、芳烃、吲哚和二茂铁等化合物，都能以可观产率生成单三氟甲基化或双三氟甲基化产物（4-28）。此外，反应选择性和预测一致，会在吡咯和噻吩的C2位，吡啶的C3位发生三氟甲基化，且未导致底物发生脱卤和氧化降解（4、6、14）。

（Scheme 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接着开展反应在复杂分子（天然产物和药物分子）方面的应用研究。如Scheme 3所示，咖啡因（caffeine,29）、茶碱（theophylline,30）、己酮可可碱茶碱（pentoxifylline,31），尿嘧啶、三氟脲苷等嘧啶核碱基（32-34），抗真菌药灰黄霉素（griseofulvin,35），肌肉松弛剂美他沙酮（metaxalone,36），抗炎药齿阿米素（visnagin,37）和吲哚美辛（indometacin,38），褪黑激素（melatonin,39）在最优反应条件下，都能以可观产率得到单三氟甲基化或多三氟甲基化产物。此外，此反应相比其它三氟甲基化方法，可以极大简化合成过程和以高效率实现灰黄霉素和美他沙酮的三氟甲基化（Table S6 in SI）。

（Scheme 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

反应机理研究（Scheme 4）：

基于前人研究报道，结合本文研究设想和和实验数据，作者提出如Scheme 4A所示可行性反应机理：配体L1和Fe(OTf)2络合并被过硫酸钾氧化生成Fe(III)片段1；1和三氟乙酸钠络合生成Fe(III)羧酸盐络合物2，并在405 nm可见光照射下发生Fe–O键均裂，生成Fe(II)片段3和三氟乙酰氧自由基；三氟乙酰氧自由基发生脱羧生成三氟甲基自由基；三氟甲基自由基和底物发生自由基加成，然后发生氧化再芳构化，生成三氟甲基化产物；Fe(II)片段3被过硫酸钾氧化成Fe(III)片段1，完成光催化循环。该反应机理有实验数据支持：Scheme 4B的自由基捕捉实验可以证明反应是自由基反应，Scheme 4C的紫外-可见光谱实验可以证明片段2发生了三氟乙酸光脱羧反应。

（Scheme 4，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

总之，Francisco Juliá-Hernández课题组报道了一种新颖的C(sp2)–H三氟甲基化光化学方法，并成功应用于多种天然产物和类药分子的后期三氟甲基化。作者期望该研究成果有助于发现新的反应平台，从而进一步揭示LMCT光催化的合成潜力。

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