上海
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作者：Jerry
导读：胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌(PDAC)，由于缺乏有效的治疗方法，是全球最具破坏性的实体恶性肿瘤之一，其特征是大量纤维化间质反应，缺氧和免疫抑制微环境。尽管免疫疗法在治疗实体瘤方面显示出巨大的临床益处，但迄今为止，免疫疗法在很大程度上未能显著改善PDAC的生存。因此，迫切需要针对PDAC中复杂的免疫抑制肿瘤微环境(immunosuppressive tumor microenvironment, TME)和免疫相关治疗耐药的策略。
近日，北京协和医院研究团队与中国科学院生化工程国家重点实验室团队在国际著名期刊《Nano Today》上发表了题为“Immunosuppressive microenvironment improvement and treatment of aggressive malignancy pancreatic ductal adenocarcinoma based on local administration of injectable hydrogel”的研究论文，该研究中，基于将“肿瘤局部热疗”与“免疫重塑”相结合的光热免疫疗法是治疗PDAC的有效方式的理念，研究人员开发了一种可注射的肽基水凝胶，用于与近红外光热色素(胆绿素，BV)和临床批准的免疫调节肽(胸腺肽素，TP5)结合，用于局部PDAC给药和治疗。使用局部光热疗法可有效地消融肿瘤。同时，体内免疫应答也相应被激活，通过改善T细胞浸润，缓解肿瘤缺氧，将“冷”TME转化为“热”TME，从而有效抑制肿瘤复发和转移。本研究开发的策略为治疗免疫应答不良的复发和难治性胰腺恶性肿瘤提供了一种有效的方法。
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1748013223000816
研究背景
01
胰腺导管腺癌(PDAC)是世界范围内最具破坏性的恶性肿瘤之一，其5年生存率最低，仅为11%。临床上，超过80%的患者被诊断为晚期，错过了手术的机会。不幸的是，相当多的患者对化疗或放疗反应不佳。几十年来，研究人员一直在研究治疗PDAC的有效方法。免疫疗法对多种实体瘤显示出持久的临床疗效;然而，在高度侵袭性恶性PDAC中，临床益处仍然难以捉摸。PDAC对免疫治疗的不良反应归因于其高度免疫抑制的肿瘤微环境(TME)，其特征是致密的肿瘤细胞外基质(ECM)、缺氧和肿瘤浸润性T免疫细胞的缺乏。此外，结缔组织间质阻止大部分T细胞浸润和缺氧，导致免疫抵抗和免疫抑制，从而抑制抗肿瘤免疫反应，进一步促进肿瘤的增殖、侵袭、转移和复发。因此，许多临床前和临床研究都试图调节PDAC的免疫抑制TME，以提高免疫治疗策略的疗效。
近红外(NIR)光热免疫治疗包括快速光热消融和全身长期免疫调节，是通过激活免疫来抑制肿瘤进展和转移的有效策略。它为肿瘤的治疗提供了强大的协同优势，特别是免疫无反应的“冷”PDAC。光热疗法(PTT)通过原位释放肿瘤相关抗原(TAAs)来根除原发肿瘤并诱导全身抗肿瘤免疫。此外，免疫活性肽可以大量激活局部和全身的抗肿瘤免疫，从而诱导适度的长期反应，以有效地抑制肿瘤的进展并消除转移。另外，PTT可以增强氧灌注，改善TME缺氧环境，从而与免疫治疗协同作用，优化治疗效果。特别是瘤内注射的局部给药策略，可以克服PDAC致密的ECM屏障，同时实现药物的精准给药和缓释，避免对正常组织产生不必要的毒性。肿瘤内注射消融技术，如PDAC领域的化学消融(如化疗、125I)、热治疗(如激光、聚焦超声和微波)等，几十年来已成为临床局部癌症治疗的标志。此外，近年来PDAC肿瘤内注射免疫治疗药物在一些临床试验中表现出突出的治疗效果。而且，在本研究中，可注射水凝胶的肿瘤内策略为“局部肿瘤热疗”和“免疫重塑”提供了一种组合治疗方法，利用每种成分的独特优势，提高治疗药物的疗效，减轻不良副作用。
新型水凝胶特征及优点
02
基于将TME从免疫“冷”转化为免疫“热”的组合策略可以有效抑制PDAC的恶性肿瘤进展的理念，研究人员将可注射肽基水凝胶(BV/TP5水凝胶)与光热剂胆绿素(BV)和免疫调节剂胸腺肽素(TP5)共同组装，用于PDAC的局部近红外综合免疫治疗。这种精心设计的水凝胶作为PDAC组合光热免疫治疗的递送平台具有许多优点。首先，在局部癌症治疗中可以实现药物的持续释放。其次是经瘤内注射可跨越肿瘤致密ECM，在TME内分布均匀。BV和TP5共掺入后，整合了具有光热和免疫调节功能的可注射水凝胶，其光热原位消融肿瘤并全身激活免疫应答。进一步证实了水凝胶在改善免疫抑制TME中的作用，包括促进T细胞浸润和缓解缺氧。因此，具有较强的抗肿瘤作用，且无肿瘤复发或转移。超分子水凝胶的设计是基于临床批准和内源性成分的共同组装，形成超分子纳米药物，为临床PDAC患者提供了一个强大的治疗范例。
光热免疫治疗中BV/TP5水凝胶的结构和应用示意图
研究意义
03
本研究开发的一种包含内源性光热色素BV和临床批准的免疫调节剂TP5的可注射多肽水凝胶，用于局部肿瘤治疗和侵袭性恶性PDAC的有效治疗。通过快速的局部PTT和长期的全身治疗，BV/TP5水凝胶在PDAC中显示出稳健的协同治疗效果，可以抑制肿瘤的远处转移和复发，具有良好的生物相容性和安全性，为胰腺癌的治疗提供了创新策略。
参考资料：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1748013223000816
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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