李振斐/黄盛松团队确认3HSD1为晚期前列腺癌治疗新靶点

前列腺癌是男性高发癌症之一。雄激素是前列腺癌发生、发展的重要驱动因素【1】。去势治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是前列腺癌治疗的第一道防线。然而治疗耐受不可避免，前列腺癌不可避免地进入到去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）阶段。在CRPC阶段，雄激素促前列腺癌进展的功能曾经长期存在争议，CRPC一度被认为是激素非依赖性前列腺癌（hormone independent prostate cancer）。后续研究证实了肾上腺来源的雄激素前体在CRPC进展中的促癌作用，使得雄激素-雄激素受体（androgen receptor，AR）信号轴重回前列腺癌治疗的舞台。2011年后美国FDA先后批准药物阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）用于治疗CRPC，确认了雄激素对于CRPC进展的重要性【2, 3】。

药物阿比特龙通过抑制代谢酶CYP17A来减少肾上腺合成脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）；恩杂鲁胺通过与雄激素竞争性结合雄激素受体（androgen receptor，AR）来延缓前列腺癌进展。然而药物耐受不可避免，晚期前列腺癌的后续治疗缺乏明确、有效的治疗策略。尽管在阿比特龙和恩杂鲁胺耐受的患者中，雄激素非依赖性的神经内分泌型前列腺癌细胞（neuroendocrine prostate cancer，NEPC）比例上升（~30%），激素依赖性腺癌依然是药物耐受的主导癌细胞类型（~70%）【4】；PSA上升依然是患者发生阿比特龙和恩杂鲁胺耐受的重要临床指征。发现雄激素-AR信号轴中关键调节基因并对其进行靶向干预，将为晚期前列腺癌治疗提供新策略。

2022年4月20日，中科院分子细胞科学卓越创新中心李振斐课题组和同济大学附属同济医院泌尿外科黄盛松课题组在Cell Reports Medicine在线发表了题为Management of prostate cancer by targeting 3HSD1 after enzalutamide and abiraterone treatment的研究论文。该研究借助多种临床样本和临床试验，证实在恩杂鲁胺和阿比特龙耐受的患者中，代谢酶3HSD1介导的激素代谢和药物代谢推动了疾病的持续进展。靶向抑制3HSD1能够在细胞、小鼠模型和前列腺癌患者中抑制疾病进展。需要特别指出的是，本文中的临床数据表明，东西方患者代谢存在差异，代谢酶3HSD1可能是一个更适用于中国病人的治疗靶点。

研究人员首先利用恩杂鲁胺长期处理前列腺癌细胞系和患者前列腺癌穿刺组织，发现在恩杂鲁胺药物耐受的细胞和组织中，代谢酶3HSD1活性上升；3HSD1介导的雄激素合成加快，能够显著的拮抗恩杂鲁胺药物效果。同时，研究人员长期跟踪接受阿比特龙治疗的前列腺癌患者，发现部分患者在接受阿比特龙长期治疗后，体内3HSD1活性增加，导致药物代谢加快、血药浓度降低。研究组之前发现了biochanin A（BCA）及其衍生物是有临床应用潜能的3HSD1新抑制剂。BCA能够通过抑制3HSD1，进而抑制雄激素合成和药物降解，在多种细胞系和小鼠模型中展示出了抑制前列腺癌进展的能力。

本工作的显著特色是将基础研究与临床应用紧密结合。在本工作中，研究人员收集了多种患者样本、开展了多项临床研究，确认了3HSD1在晚期前列腺癌临床治疗的重要性、真实性和可行性。在药物代谢相关临床试验（ChiCTRUE800015510）中，研究人员发现我国患者代谢酶SRD5A活性低于西方患者，因此药物代谢呈现不同的主流方向。西方人群可以用已有的SRD5A抑制剂来干预药物阿比特龙代谢；而对我国患者而言，3HSD1是一个更合适的干预靶点。BCA的衍生物大豆黄酮（Daidzein）也具有一定的3HSD1抑制剂功能。Daidzein常见于豆类食品或者中药中。研究人员发现患者血液中大豆黄酮的丰度与患者对阿比特龙响应正相关，这将为晚期前列腺癌患者膳食管理提供指导。黄盛松主导的临床研究团队目前正在开展利用大豆黄酮治疗晚期前列腺癌的临床试验（ChiCTR2000034019）。初步试验结果显示，大豆黄酮能够在阿比特龙耐受的患者中发挥一定的抗癌效果。该临床试验目前还在进行中。

综上所述，该研究发现了3HSD1是阿比特龙和恩杂鲁胺耐受前列腺癌的新靶点；BCA及其衍生物能够通过抑制3HSD1活性，阻止雄激素合成、减缓药物代谢，来治疗晚期前列腺癌。中科院分子细胞科学卓越创新中心梅泽洁和同济大学附属同济医院杨涛是本文的共同第一作者。中科院分子细胞科学卓越创新中心李振斐和同济大学附属同济医院黄盛松是本文的共同通讯作者。

中科院分子细胞科学卓越创新中心李振斐研究组长期从事前列腺癌相关转化研究工作，结合临床研究、基础研究和药物开发等研究系统，致力于为我国前列腺癌患者提供新的临床诊治策略。相关研究成果发表于Nature，Nature comms，Cell Reports Medicine等杂志。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100608

制版人：十一

参考文献

1. Hou Z, Huang S, Li Z: Androgens in prostate cancer: A tale that never ends.Cancer Lett516:1-12, 2021

2. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al: Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer.N Engl J Med364:1995-2005, 2011

3. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al: Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy.N Engl J Med367:1187-97, 2012

4. Davies AH, Beltran H, Zoubeidi A: Cellular plasticity and the neuroendocrine phenotype in prostate cancer.Nat Rev Urol15:271-286, 2018

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