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目前的研究发现代谢产物可用于测量与阿尔茨海默病(AD)发病机制相关的生化途径的改变。但机体代谢异常与AD发病机制之间的关系尚不清楚。最近，发表在《Alzheimers Dement》的文章，通过整合系统生物学框架分析AD的遗传、转录组、代谢组和蛋白质组数据，识别AD特异性代谢组学变化及其潜在的上游遗传和转录调控因子。这为开发敏感和特异的AD诊断生物标志物和为识别AD发病的新分子机制奠定基础。
1. 多尺度代谢物共表达网络(MMCEN)显示酰基肉碱和胺与AD中更差的血液指标相关
作者通过阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)代谢组学数据的MEGENA，识别出11个共表达代谢物模块。对各代谢产物进行单因素方差分析，发现模块M8的C3、C5、His、Lys、Trp、Val、肌氨酸显著下降；模块M6中C12、C14.1、C14.2、C16.1和C18的中/长链酰肉碱在血液中显著增加。另外，比较MCI-AD转换器和MCI非转换器中的模块和代谢物表达水平，发现中/长链酰基肉碱是AD的危险因素（图1）。
图1：ADNI血液代谢组学数据的MMCEN分析
2. 酰基肉碱和胺与大脑中的AD病理显著相关
作者用ROS/MAP脑代谢物数据构建MMCEN分析，再根据记忆评分和神经斑块等AD内表型的相关性对代谢物模块进行排序。研究发现，血液代谢物网络的顶部代谢物模块与大脑代谢物网络的顶部代谢物模块有显著的重叠，且两个模块都含有短链酰基肉碱和胺。最终结果表明，血液和大脑中的代谢组学变化可能是AD的早期生物标志物。
3. 代谢物与AD相关的血液转录网络之间的联系
CPT1A依赖的酰基肉碱转移调控可增加疾病期之间血浆中C12、C14.1、C14.2、C16和C18的水平，且CPT1A可作为脂肪酰基肉碱积累的药物靶点去治疗AD。另外，重度抑郁症患者线粒体脂肪酸β氧化的酰基肉碱水平显著升高，降低重度抑郁症患者中酰基肉碱水平的抗抑郁药可能被认为是潜在的AD患者治疗方法。脂联素水平与短链酰基肉碱和支链氨基酸高度相关，脂联素通过肝脏X受体α控制肝脏巨噬细胞中ABCA1的表达，发现RXR/LXR的mRNA水平改变可能会上调AD中的ABCA1。
4. 以ABCA1和CPT1A为中心的基因共表达亚网络在AD中的富集
作者用来自尸检大脑中三个AD队列的6个不同大脑区域的6个基因表达数据集，构建以CPT1A和ABCA1为中心的基因共表达网络。其中发现了以ABCA1为中心的子网络对于已知的AD基因特征和途径，如免疫系统，神经元部分，酪氨酸激酶信号，代谢综合征，突触信号，代谢过程（图2）。
图2：以CPT1A、ABCA1为中心的共表达网络
5. AD相关的代谢物和蛋白网络之间的联系
ABCA1在胆固醇和磷脂运输中发挥重要作用，且它的表达受脂联素的控制。调节脂联素的表达以减少短链酰基肉碱的产生和积累可能在糖尿病和AD中很重要。相关分析显示，脂联素与M8模块(短链酰基肉碱和氨基酸)显著相关。AD组M8中短链酰基肉碱和氨基酸的减少相反，与认知正常个体相比，AD患者中ABCA1 mRNA表达和脂联素水平升高。另外，NGAL与中/长链酰基肉碱模块(M6)高度相关。与认知正常组相比，在AD中M6和NGAL的代谢物均增加(图3)。对代谢组学、转录组学和蛋白质组学数据的综合分析显示，循环脂联素水平和ABCA1表达的增加可能是一种对抗神经退行性变的一种代偿作用。
图3：中/长链酰基肉碱与AD中性粒细胞NGAL蛋白水平显著相关
总结
AD是与多种临床和病理表型以及多种遗传危险因素相关的异质性疾病。作者通过整合AD的综合代谢组学数据的高度整合分析，识别出富含酰基肉碱的模块及其潜在的上游遗传和转录调控因子，为识别新的AD生物标志物和治疗靶点铺平道路。新发现表明循环脂联素和代谢依赖性ABCA1 mRNA表达的增加可能是对神经退行性变的代偿作用。
参考文献
Horgusluoglu E, Neff R, Song WM, Wang M, Wang Q, Arnold M, Krumsiek J, Galindo-Prieto B, Ming C, Nho K, Kastenmüller G, Han X, Baillie R, Zeng Q, Andrews S, Cheng H, Hao K, Goate A, Bennett DA, Saykin AJ, KADdurah-Daouk R, Zhang B; Alzheimer's Disease Neuroimaging INItiative (ADNI); Alzheimer Disease Metabolomics Consortium. Integrative metabolomics-genomics approach reveals key metabolic pathways and regulators of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2021 Nov 10. doi: 10.1002/alz.12468. Epub aheAD of print. PMID: 34757660.
编译作者: 胖兔子可可(Brainnews创作团队)
校审: Simon (Brainnews编辑部)
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