什么是ADE效应？——好心可能办坏事！

文章作者：中国科学院微生物研究所 马越 博士

随着新冠肺炎继续在全球蔓延，人们对其疫苗的研发也在持续关注。但近期，有专业人士提出要警惕ADE效应，那什么是ADE效应呢？

ADE的全称是：Antibody-dependent Enhancement，即抗体依赖增强，简单的解释就是病毒在感染宿主细胞时，由于某些原因导致相关抗体增强其感染能力的现象。

在解释什么上面这段话到底在说什么之前，我们先来介绍一点背景知识（真的只有很少的背景知识 ）。

（图片来自网络）

一、背景知识

1. 抗原（Antigen）

首先我们了解下什么是抗原。抗原是指病原体上任何可以被免疫细胞特异性识别的分子或分子的一部分。也就是说，抗原是病原体上任意分子或分子的一部分，但这里有个限制条件就是这些任意的分子中能被免疫细胞特异性识别的那些。大部分的抗原都来自于病原体的表面分子或者这些分子的一部分。这里也很好理解，本来就在表面的分子具有更大的概率会被免疫细胞特异性识别。

2. 抗体（Antibody）

抗体分子是一个Y型结构，如图1。Y字型两臂顶端是这个抗体分子主要识别结合抗原的位点。这一部分被称为Fab（Fragment antigen binding），原意就是结合抗原的片段。Y字型主干被称为Fc（Fragment crystallizable），这一片段不含有能结合抗原的部分，它的命名是因为最初在实验中观察到这部分很容易产生结晶，所以就将它命名成了可结晶的片段。将Y两臂端与主干连接在起来的是具有柔性的片段，被称为铰链区。Fc和铰链区在不同的抗体中也存在着差异。然而，针对同种之内各病原体的特异性抗体，这些抗体的结构大体上是相似的。

图1 抗体结构示意图

3. 补体（Complement）

补体系统是由多种不同的蛋白组成，主要由肝脏产生。在病原体或抗体与病原体结合的复合物存在时，补体系统会被激活。特定的补体蛋白相互作用，形成几种不同的补体激活途径，所有这些途径的最终结果都是杀死病原体，并诱导炎症反应，帮助抗感染。

补体激活的途径有三种。最早发现的是由抗体作为介质触发的激活途径，被称为经典激活途径；其次被发现的被称为替代途径，即仅有病原体的存在就能将补体系统激活；第三种是凝集素途径，通过凝集素型蛋白识别并与病原体表面分子结合从而激活补体系统。

4. 抗体作用机制

抗体是宿主用来抵御病原体感染的主要防御手段。目前已知的作用机制有以下三种（图2）：

a. 中和作用（Neutralization）：病原体进入宿主细胞前，需要与细胞表面的特定分子结合。而与病原体结合的抗体可以防止这种情况的发生；

b. 调理作用（Opsonization）：抗体在病原体的表面聚集，并促进吞噬细胞的吞噬作用。其主要机制是吞噬细胞通过其表面的Fc受体识别与病原体结合的抗体进行吞噬；

c. 激活补体（Complement activation）：覆盖在病原体表面上的抗体可以激活补体系统。与病原体结合的补体通过与细胞上的补体受体结合，促使病原体消亡。部分补体可以招募吞噬细胞到感染部位，有些补体的末端成分可以在病原体表面打孔，形成孔隙直接将其裂解。

图2 抗体三种作用机制

好了，到这里枯燥的背景知识就结束了，不知道你已经理解多少了呢？全理解了当然是最好的，如果一点也没理解的话，那么对于下面将要探讨的内容你只需要记住下面这段话就好了。

抗原是来自病原体的；抗体可以识别并结合抗原，然后通过各种机制阻止病原体侵染宿主细胞；补体系统可以帮助抗击病原体。

二、ADE效应

研究人员最早在登革热患者中观察到ADE效应这一现象。登革热是由登革病毒（Dengue viruses）引起的急性传染病，其传播媒介是蚊子（我国登革热的传播媒介是白纹伊蚊和埃及伊蚊，俗称“花蚊子”）。

登革病毒有四种血清型（种以下的分类），在本例中类似于同一个人换了4件不同的衣服，然后抗体是通过这些衣服来识别的，但是这4件衣服之间又具有一定程度的相似性。

当一部分患者在接受治疗后，其相关症状得到了改善并痊愈后。其中部分不幸的人会被另一种血清型的登革病毒再次感染，而这次的感染后不论是发病率，还是病症都会在短时间内急剧升高加重。这种现象被确认是由于第一次感染后患者体内产生了针对这种血清型的抗体；然而这个抗体并不能很好的制止另一种血清型的病毒毒株。更糟糕的是，这个抗体会帮助新血清型毒株侵入宿主细胞，从而让病毒在更快的速度下完成繁殖-入侵-再繁殖这一过程，加重了病症程度。

科研人员解析了下面三个产生ADE效应作用机理。

1. ADE效应最初的阐释——Fc介导的ADE效应

Fc我们在背景知识里已经了解到了，它就是抗体的主干，我们也知道这块结构是不参与病毒结合的。这里Fc起到了关键作用，其中的机理是这样的：抗体和病毒结合上，但是抗体并没有将病毒完全中和，这样导致病毒还是处于具有感染侵入宿主细胞能力的状态，导致这种结果的原因是这里结合病原体的抗体其实不是特异性的，如登革病毒中4种血清型都对应着各自特异性的抗体，都是对各自的血清型能进行有效完全中和，对于其他血清型就无法完全中和。

这时候能识别Fc的免疫细胞（表面有Fc受体，可以与Fc结合）来主动去结合这些他们认为没有毒力的抗体——病毒复合物，准备对病毒进行最后一步的清理。这时候一直在“装死”的病毒发动了它的攻击，在借助了Fc结合在免疫细胞上后，病毒离这些原来要消灭病毒的杀手们更近了，于是通过各自的手段侵入这些免疫细胞，在它们体内进行大量同类病毒的繁殖，从而加速了感染的进程。然而一般拥有Fc受体的细胞都是来源于骨髓细胞系的免疫细胞 。代表病毒：登革病毒。

2. 补体介导的ADE效应

我们知道补体系统中有几种完全不同的补体激活途径，但不论是哪种激活途径，这都不重要。这里最重要的是补体系统被激活了。补体在未被激活之前就是游离在血液中的蛋白质，本质上安分守己的老实人。在被激活之后也是社会的一块砖，哪里需要哪里搬。但是这块砖有时候会被别有用心的病毒们盯上给利用了，宿主细胞中广泛存在着表面具有补体受体的细胞，也就是能和补体结合的细胞其实要远比能结合Fc的细胞多。这一事实暗示能利用补体介导的ADE效应的病毒的威胁要更大，其威胁更难消除。

和Fc介导的ADE效应类似，这里主要是补体和病毒（或病毒-抗体复合体）结合了。但是这个补体，或者这里补体所结合的抗体其实不是特异性的针对这个病毒的，没有做到完全抹去病毒毒力。但是这时候宿主体内却有很多不同细胞系的细胞可以和这种补体-病毒（或补体-抗体-病毒）复合物中的补体相结合，让病毒有了更多的可乘之机。导致了病情的急剧发展。代表病毒：West Nile virus，HIV-1和Ebola virus。

3. 一个新的机理——可产生ADE效应

构像变异：在最新的体外实验研究中，科研人员们揭示了一种全新的产生ADE效应的机理。首先研究人员们设计了一种全新的抗体，这个抗体可以结合在冠状病毒的S蛋白上，并且可以完全中和。但是这里完全中和病毒的抗体对冠状病毒的S蛋白构像产生了影响，使S蛋白构像发生了变异，拥有了即使已经被抗体结合上去了，但S蛋白还是能结合到宿主细胞上的能力。使得拥有Fc受体的免疫细胞在这种情况下更容易被感染，这导致了类似Fc介导的ADE效应，说类似是因为之前不论是Fc介导的还是补体系统介导的ADE效应都是二次感染不同毒株的病毒时才会出现的现象。

然而这一体外实验结果直接向我们展示了另一种全新的机制：即使是在初次感染的时候，不适当的抗体也会直接导致ADE效应的产生。令我们欣慰的是该研究团队只是在体外实验中发现了这一现象。但是即使在体内实验中目前还没发现这种机制的ADE效应，我们还是应该谨慎小心为上，特别是在应用抗体进行治疗的时候要警惕ADE效应的产生。代表病毒：严重急性呼吸道综合症冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒。

已知有ADE效应的相关病毒：登革病毒（Dengue viruses），西尼罗河病毒（West Nile virus），人类免疫缺陷病毒（HIV-1），埃博拉病毒（Ebola virus），罗斯河病毒（Ross River virus）。

在体外试验中显现出ADE效应的严重急性呼吸道综合症冠状病毒（SARS-CoV)，中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）。

ADE效应对人类健康最大的威胁是把我们用来保护自己的盾变成了刺杀自己的矛。以己之盾，化矛攻之。这盾就是疫苗。所以我们看到了疫苗研发周期长，而且一步一步的精确设计规划，就是因为疫苗的研发不能操之过急，实验中任何一次没有照顾周全的操作，都可能对结果产生严重影响。

ADE效应也正是我们需要随时检测新冠病毒亚型出现的原因之一，因为绝大部分ADE效应的产生，往往是由多种不同血清型的病毒在两次感染同一个患者之后出现的，我们现在还没有确凿的实验证据或临床证据表明不同血清型的新冠病毒会产生ADE效应，同时我们也不能证明一定不会产生ADE效应。所以，我们还得好好的保护好自己，不管是感染过新冠病毒还是从未感染过。我们已经知道的是新冠病毒有5种亚型，但是我们不知道同一个人会不会二次感染并产生ADE效应，所以小心为上，保命要紧！

一个抗体的自述：我以为我是个好人，有时我在做坏事，但我确实是个好人。给我个机会，以前我没的选，我只是想帮你。以后再遇见那个人，我还是无法保护你，我没的选。

一个补体的自述：俺也一样！（图片来自网络）

参考文献：

1. Murphy, Ken, and Casey Weaver. Janeway's immunobiology. Garland Science, 2016.

2. http://www.srx.gov.cn/cgjwsczt/bmswfz/content_260093

3. Taylor A, Foo S S, Bruzzone R, et al. Fc receptors in antibody‐dependent enhancement of viral infections[J]. Immunological reviews, 2015, 268(1): 340-364.

4. Wan Y, Shang J, Sun S, et al. Molecular mechanism for antibody-dependent enhancement of coronavirus entry[J]. Journal of Virology, 2019, 94(5).

5. Takada A, Kawaoka Y. Antibody‐dependent enhancement of viral infection: molecular mechanisms and in vivo implications[J]. Reviews in Medical Virology, 2003, 13(6): 387-398.