转移性乳腺癌与正常组织中ADC靶点的表达特征

前言

ADC作为精准治疗领域的重要突破，已在包括乳腺癌在内的多种实体瘤治疗中展现优越疗效。然而在转移性乳腺癌中，ADC靶点的表达特征、异质性及临床转化价值仍存在诸多未知。2025年12月，一项发表于Nature Communications杂志的研究[1]，通过对30名转移性乳腺癌女性患者909份样本的综合分析，系统揭示了原发肿瘤、转移灶与正常组织中不同ADC靶点的mRNA表达特征及部分靶点蛋白表达情况。本文特将相关内容整理如下。

研究背景

ADC药物在设计上由重组单克隆抗体通过可裂解或不可裂解连接子与细胞毒性药物（有效载荷）进行结合。当抗体成功与肿瘤细胞表面的同源抗原结合后，ADC被细胞内吞后释放有效载荷，进而启动肿瘤细胞死亡过程。根据连接子与有效载荷的化学性质及类型，细胞毒性药物还能通过旁观者效应促进肿瘤微环境（TME）中的肿瘤细胞死亡。

在转移性乳腺癌领域，虽然包括T-DXd、Dato-DXd、SG等在内的ADC疗效已通过多项关键性研究和真实世界的临床实践得到证实，但ADC靶点在表达特征与异质性方面的探索仍存在欠缺。因此，本研究对ADC靶点在不同转移灶及正常组织中的mRNA表达及异质性进行了系统评估，并对部分靶点的蛋白质表达水平进行了初步的探索性分析，为未来深入探索提供更多的理论依据。

研究结果

患者队列的临床与病理学特征

2021年1月至2023年11月期间，研究者通过尸检对30名转移性乳腺癌女性患者进行了组织样本采集，共收集到749份转移灶、64份原发未经治病灶及96份正常组织样本。其中，23名患者（77%）为HR阳性/HER2阴性，6名患者（20%）为TNBC，1名患者（3%）为HR阳性/HER2阳性。组织学分型方面，18名患者（60%）为原发性非特殊类型浸润性乳腺癌（IBC-NST），7名患者（23%）为浸润性小叶癌（ILC），其余为混合型IBC-NST。

原发肿瘤与转移灶的靶点表达差异

经过系统检索，研究者汇总了72个目前正在研究中的ADC靶点，并分析了72个靶点的mRNA表达情况。在原发肿瘤与转移病灶靶点表达差异的探索中，回归模型显示，与原发肿瘤相比，在转移病灶中，有14个靶点（包括LRRC15和CD276）表达显著降低，HER2和GPNMB呈现降低趋势；另有4个靶点（ADAM9、CDH6、NCAM1和SEZ6）表达显著升高。

在HR阳性/HER2阴性转移灶与原发肿瘤进行比较时，13个靶点（包括CD276和VTCN1）在转移灶中表达降低，其中LRRC15的变化最为明显；另有6个靶点（包括CDH6）表达升高。而在TNBC患者中（原发n=7，转移灶n=178），转移灶与原发肿瘤间的靶点表达差异有限：6个靶点（包括HER2和SLC39A6）表达降低，3个靶点（包括ADAM9）表达升高。

基于组织学亚型、分子亚型及蛋白表达的靶点表达差异

研究者首先分析了样本的组织学特征，并比较了转移灶中ILC（n=265）与IBC-NST（n=432）亚型之间ADC靶点基因表达的差异，但未观察到明显变化。随后，研究者对转移灶中HR阳性/HER2阴性（n=556）与TNBC（n=178）的ADC靶点基因表达情况进行了分析。结果显示，HR阳性/HER2阴性转移灶中，SLC39A6表达显示出具有统计学意义的升高，而TNBC转移灶中未发现相关证据或趋势性变化。在对ER阳性患者中ER蛋白缺失与ADC靶点基因表达潜在关联的探索中，与ER阴性转移灶相比，ER阳性转移灶SLC39A6、IGF1R和TPBG表达显著升高，而HER3和SLITRK6在二者中显示出相似的表达趋势。

不同转移部位靶点表达差异的探索性分析

由于不同转移部位TME的组成具有器官特异性，因此可以预见，ADC靶点的表达依赖于局部微环境。为此，研究者纳入了队列中包含至少10份样本的13个器官的转移灶，对不同靶点的器官表达特异性进行了探索性分析。结果显示，在不考虑肿瘤组织学类型的情况下，乳腺癌最常见的转移部位中，骨（n=44）、脑（n=13）、肝脏（n=219）和肺（n=44）显示出与所有32个转移灶整体表达模式不同的靶点表达特征。其中，骨转移灶中表达升高的靶点最多（n=9），包括LRRC15、FGFR2和FN1；脑转移灶中表达降低的靶点最多，包括HER2、VTCN1和FN1。虽然肝转移灶中有6个靶点呈现器官特异性表达，但变化幅度较小，而其余器官中多数转移灶表达趋势变化并不明显。这些结果，凸显了TME影响下不同转移部位间ADC靶点表达的异质性。

ADC靶点在正常组织中的表达

受细胞毒性载荷的影响，ADC药物的毒性反应多属于脱靶效应，但仍有部分毒性可归因于正常组织中靶点表达导致的在靶效应。因此，筛选在转移灶中表达水平高于正常组织的ADC靶点，可提升药物疗效并避免潜在的药物毒性。

本研究中，研究者对96份正常组织样本进行的ADC靶点表达分析显示，FGFR2、SLC39A6、FN1、ALCAM和MUC1在正常组织中表达量较高。包括HER2、HER3、TROP2、VTCN1和NECTIN4等在内的32个靶点在转移样本中的基因表达高于正常样本，与正常组织的表达重叠率为88.89%，而表达差异最大的为TROP2，其次为VTCN1。

值得关注的是，TROP2的表达重叠率仅为2.25%，而HER2、HER3、NECTIN4和VTCN1的重叠率分别为68.87%、47.76%、36%和33.33%。在分析所有器官的表达水平时发现，HER2在多个正常组织中呈现中等表达水平，包括膀胱、肾脏和心脏，但未见于肺和肝脏；TROP2在膀胱、肾脏、肺和胰腺中表达较高，但骨髓中未见高表达。此外，正常样本中未发现死亡年龄、死亡时间与靶点表达存在关联。综上，这些发现揭示了正常组织中ADC靶点mRNA的表达特征，并为不同器官间的表达差异提供了见解。

特定靶点蛋白表达的探索性分析

本研究中，研究者选取了8个靶点进行了转移灶与正常组织样本的免疫组化染色分析，通过比较二者的表达差异，验证基于转录组数据得出的结论在初步免疫组化分析中的有效性。结果显示，HER2、TROP2、NECTIN4及VTCN1靶点在转移灶中的表达水平高于正常组织样本。而在正常组织中，未检测到HER2和VTCN1的膜染色，不过可以检测到TROP2或NECTIN4。

在mRNA水平上，观察到脑转移灶和胸膜转移灶中HER2表达较低。在蛋白水平检测中，研究者对6份脑转移灶样本进行了HER2染色，其中半数可检测到HER2表达。这表明，尽管脑转移灶中mRNA表达水平较低，但蛋白表达仍可能存在。在6份胸膜转移灶蛋白水平检测中，仅2份可检测到HER2表达。以上结果表明，转录组学与免疫组化数据之间存在一定差异，需谨慎解读。

讨论与结论

通过对ADC靶点mRNA及蛋白表达情况的综合分析，本研究进一步增进了对HER2、TROP2靶点的认知。

HER2在72个可评估靶点中mRNA表达水平排在第27位，且患者内异质性相对较低。在本研究中，原发未经治肿瘤样本mRNA表达较转移样本更高，脑及胸膜转移灶中的mRNA表达低于其他所有转移灶，且未观察到与其他ADC靶点的阳性共表达证据。

针对HER2靶点，虽然T-DXd的疗效确切，但治疗期间的血液学毒性、胃肠道反应、心脏毒性及间质性肺病（ILD）仍需重点关注。在本研究中，正常组织与转移灶间HER2表达存在69%的重叠，而在心脏样本中HER2表达水平为中等，这也在一定程度上解释了其心脏毒性。同时，HER2在正常肺组织中的表达则是解释T-DXd治疗后ILD表现的可能机制之一。尽管免疫组化结果显示正常呼吸道上皮确实会表达HER2，但鉴于正常肺组织样本中HER2 mRNA表达水平较低，因此这一因素的贡献度较低。临床前及临床数据表明，其与肺泡巨噬细胞中的细胞毒性载荷存在关联，并且在其他采用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的ADC药物中也观察到了类似的ILD病例。

TROP2在转移灶中表达水平较高，并且是与正常组织样本间表达重叠度最低的ADC靶点，该基因表现出中等程度的患者内异质性，且未发现与其他靶点共表达的证据。值得注意的是，根据分子分型和组织学亚型分析，转移灶中TROP2表达水平未呈现显著差异。SG的毒性特征主要包括腹泻、恶心呕吐、ILD及血液学毒性。然而，在正常样本中观察到的mRNA表达水平无法解释这些毒性反应。同时，蛋白质表达数据证实，与正常组织相比，转移灶中TROP2的表达水平更高，但在多个正常组织样本中仍观察到部分蛋白表达。

本研究存在若干局限性。首先，样本采集自既往接受过多线治疗的死亡患者，可能对靶点表达水平产生影响。其次，本研究中患者接受ADC治疗的情况较为有限，导致无法深入探究ADC治疗对靶点表达的影响。第三，本研究中仅纳入了1名HER2过表达患者，因此无法进行与HER2过表达相关的特定亚型分析。第四，对于转移发生率较低的特定器官，仅能获取有限数量的转移样本；此外，在正常组织中，部分器官部位的样本数量较少，而其他部位（如眼部）则无法进行采样。最后，本研究评估了全部靶点在mRNA水平表达情况，在样本数量有限的情况下，仅对其中8个目标靶点进行了蛋白质水平检测。尽管这些免疫组化数据具有重要价值，但仍应被视为探索性结果进行谨慎解读。未来，通过补充免疫组化检测或其他灵敏性更高的蛋白质水平分析，有望使研究结果得到进一步完善。

本研究纳入了不同分子分型和组织学亚型患者中采集的多器官转移灶样本，对肿瘤异质性进行了深入探索。未来，在设计药物时，可将转移灶与正常组织样本间表达水平的重叠程度纳入考量，以降低潜在的在靶毒性。基于mRNA和蛋白表达分析，本研究支持TROP2和HER2作为良好的ADC靶点。总体而言，本研究为转移性乳腺癌中ADC治疗策略的制定及优化提供了更多的证据支持。

参考文献：

[1] Borremans K, Pabba A, Zels G, et al. Expression of antibody-drug conjugate targets in post-mortem samples of breast cancer metastases and normal tissue. Nat Commun. 2025 Dec 26;17(1):1080.

审批编号：CN-183599

有效期至：2027-05-11

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。

撰写：Penny

审校：River

排版：Ben

执行：Zelda

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。