液体活检解码耐药图谱：HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗后循环基因组特征与预后价值

导读

激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）是乳腺癌中最常见的分子亚型。在转移性阶段，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为标准一线方案，显著改善了患者的无进展生存期。然而，此类患者出现疾病进展后，治疗选择主要依赖经验性方案，缺乏基于分子标志物的精准指导。液体活检以循环肿瘤DNA（ctDNA）为载体，可无创、动态捕捉肿瘤基因组全貌，成为破解耐药、指导精准治疗的关键工具。一项发表于《NPJ Breast Cancer》的多中心、回顾性真实世界研究，系统描绘了HR+/HER2-转移性乳腺癌患者在一线CDK4/6i联合ET进展后、二线治疗前的ctDNA基因组图谱，并评估了关键基因改变对后续生存结局的预后意义。本文将对该研究的分析结果进行解读，以飨读者。

研究设计与患者基线特征

该研究队列纳入93例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，所有患者均在一线接受CDK4/6i联合ET，出现疾病进展后，在开始二线治疗前采集血浆进行ctDNA检测。同时纳入181例未接受过CDK4/6i治疗的转移性患者作为对照组，以比较基因组特征的差异。

患者基线特征显示，研究队列的主要组织学类型为浸润性导管癌（70.2%），30.1%为初诊转移性疾病。最常见的转移部位为骨（80.6%）、肝（36.6%）和肺（21.5%）。二线治疗方面，78.5%的患者接受了以内分泌治疗为基础的方案，其中64.4%使用选择性雌激素受体调节剂（SERM）/选择性雌激素受体降解剂（SERD）类内分泌药物，32.9%使用芳香化酶抑制剂；在ET基础上联合靶向治疗的比例为68.5%，包括疾病进展后继续使用CDK4/6i（37%）、mTOR抑制剂（16.4%）和PI3K抑制剂（15.1%）。其余21.5%的患者接受非ET治疗，主要为化疗。

CDK4/6抑制剂治疗后ctDNA基因组景观特征

在93例患者的ctDNA中，最常见的单基因变异依次为：ESR1单核苷酸变异（SNV）（46.2%）、PIK3CA SNV（37.6%）、TP53 SNV（31.2%）、FGFR1拷贝数扩增（12.9%）和CCND1拷贝数扩增（10.8%）。按信号通路划分，ER通路改变占49.5%，PI3K通路改变占41.9%，p53通路改变占34.4%。

在181例未接受CDK4/6i治疗的患者中，前五位基因改变为：PIK3CA SNV（29.8%）、TP53 SNV（28.7%）、FGFR1 CNV（12.2%）、AKT1 SNV（7.7%）和EGFR CNV（7.7%）。将这一对照队列的基因改变分布与研究队列进行比较，结果显示，研究队列中ESR1 SNV（46.2% vs. 6.6%，p < 0.001）和ER SNV通路改变（49.5% vs. 15.5%，p < 0.001）的发生率显著更高。

图1：研究队列与对照组ctDNA样本中可检测到的变异分布图谱[1]

为排除潜在偏倚，多变量逻辑回归分析排除了对照组中已知在（新）辅助治疗阶段接受过内分泌治疗的18例患者，并在调整转移部位及初诊转移状态后，结果显示ESR1 SNV（OR=14.46，95%CI：6.35–32.91，p<0.001）和ER SNV通路改变（OR=5.86，95% CI：3.10–11.07，p<0.001）仍与一线CDK4/6i联合ET治疗显著相关。

分子变异与临床因素对生存结局的影响

本项研究主要终点为无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），研究队列整体中位PFS为5.6个月（95%CI：4.1-7.1），中位OS为23.6个月（95%CI：20.2-32.3）。

多变量Cox回归分析识别出多个独立的预后因素。在PFS方面，PTEN SNV是独立不良预后因素（HR=3.75，p=0.008），其Kaplan-Meier（KM）曲线显示PTEN突变患者的中位OS也显著缩短（6.0 vs 28.6个月，p=0.0036），但需注意该突变对PFS的具体月数因样本量小未呈现稳定数值；此外，肝转移同样与更差的PFS独立相关（HR=2.06，p=0.006），相应KM曲线显示存在肝转移的患者中位PFS显著更短（3.1 vs 7.4个月，p=0.017）。

在OS方面，TP53 SNV（HR=1.92，p=0.031）和CCND1扩增（HR=3.30，p=0.003）均为独立不良预后因素。KM曲线进一步表明，TP53突变患者的中位OS为17.2个月（野生型29.8个月，p=0.052），CCND1扩增患者的中位OS为13.0个月（未扩增者28.8个月，p=0.0026）。相反，二线选择内分泌治疗是OS的独立保护因素（HR=0.42，p=0.011），接受内分泌治疗的患者中位OS显著延长（28.4 vs 15.2个月，p=0.022）。

图2：在研究队列中，PFS和OS具有统计学意义的预后因素的生存曲线[1]

该研究还分析了突变等位基因频率（MAF）的预后作用。在多变量分析中，较低的MAF与更长的PFS（p=0.017）和OS（p=0.038）显著相关，提示MAF可作为反映肿瘤负荷和预后的潜在指标。

该研究作为HR+/HER2-转移性乳腺癌一线CDK4/6i治疗后大样本真实世界ctDNA基因组分析，揭示了耐药相关分子特征与预后标志物。ESR1突变在治疗后发生率大幅升高，是获得性耐药的重要机制，可直接指导后线内分泌药物选择；PIK3CA、TP53突变高频出现，既是耐药标志也是潜在治疗靶点。

MAF作为简便的ctDNA定量指标，可独立预测生存，能快速实现患者风险分层。同时，该研究支持二线治疗优先保留内分泌联合靶向的策略，跨线CDK4/6抑制剂使用需结合分子分型筛选获益人群。此外，该研究存在回顾性设计、样本量有限等局限，未来仍需前瞻性研究验证上述标志物的临床价值，并进一步探索新型药物与基因组特征的匹配方案，为CDK4/6i进展后的精准治疗提供更坚实的证据。

参考文献：

[1] Pontolillo, L., Davis, A.A., Gerratana, L. et al. Circulating genomic landscape following cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors exposure in HR + /HER2− metastatic breast cancer: a retrospective multi-institutional Consortium analysis. npj Breast Cancer 11, 93 (2025).

审批编号：CN-183242

有效期至：2027-04-24

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。

撰写：Sineike

审校：River

排版：Zelda

执行：Zelda

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