北京
基因ABCA7的罕见突变版本，在人群中占比极小，却能让携带者的阿尔茨海默病风险翻倍。MIT神经科学家最近搞清楚了这背后的机制——而且发现，一种常见营养素或许能扭转局面。
这项发表于《自然》杂志的研究，由MIT皮考尔学习与记忆研究所所长、脑与认知科学系皮考尔讲席教授蔡立慧（Li-Huei Tsai）担任资深作者，博士生Djuna von Maydell为共同第一作者。研究团队追踪了一条从基因缺陷到细胞损伤的完整链条，并在实验室中验证了干预的可能性。
从基因数据库里"打捞"罕见样本
要研究罕见基因变体，首先得找到携带者。研究人员把目光投向了宗教秩序研究/记忆与衰老项目（ROSMAP）——一个自1994年起追踪老年人记忆、运动及其他年龄相关变化的纵向研究。该数据库约1200份带有基因信息的样本中，研究团队筛选出12份来自ABCA7罕见变体携带者的组织样本。
对这些样本的神经元进行单细胞RNA测序后，研究人员发现，当ABCA7缺失时，受影响最显著的基因集中在三个功能群：脂质代谢、DNA损伤，以及氧化磷酸化（细胞捕获能量生成ATP的代谢过程）。
ABCA7基因编码的蛋白质负责在细胞膜间转运脂质。脂质代谢紊乱也是更常见的阿尔茨海默风险因素APOE4的主要作用靶点——后者存在于约半数阿尔茨海默病患者中。蔡立慧实验室此前的工作已证实，APOE4会破坏脑细胞代谢脂质和应对压力的能力。
实验室复现：神经元"过载"与DNA损伤
为验证这些基因表达变化如何影响神经元功能，研究人员将ABCA7变体导入由诱导多能干细胞分化而来的神经元。这些细胞表现出与患者样本相似的异常：细胞膜脂质组成改变，神经元变得过度兴奋，进入一种应激状态，进而损伤DNA和其他细胞组分。
这种"过度兴奋"状态是关键的中间环节。正常神经元通过精细调控的电信号传递信息，而ABCA7缺陷神经元的兴奋性阈值被降低，导致它们更容易被激活，长期处于"紧绷"状态。这种慢性应激最终造成累积性损伤。
胆碱：一种可能的逆转手段
研究团队测试了多种干预方式，发现一种结果尤为突出。胆碱是合成细胞膜的重要前体物质，常见于鸡蛋、肉类和豆类中。当研究人员用胆碱处理这些缺陷神经元时，多个异常指标出现回落。
"我们发现，用胆碱处理这些细胞后，大量转录缺陷被逆转，"von Maydell表示，"同时，ABCA7缺失神经元表现出的过度兴奋表型和升高的β-淀粉样蛋白肽水平，在治疗后也有所降低。"
β-淀粉样蛋白的异常积累是阿尔茨海默病的标志性病理特征之一。这项发现意味着，针对ABCA7携带者的干预或许不必等待基因疗法成熟——一种膳食补充策略就可能产生可观效果。
局限与下一步
需要强调的是，这项研究目前停留在细胞实验阶段。胆碱能否在人体中产生同等效果、需要多大剂量、长期安全性如何，都尚未确定。研究团队也未声称这是"治愈"阿尔茨海默病的方法——ABCA7变体仅解释了一小部分病例，且胆碱处理"逆转"的是细胞层面的特定异常，而非整个疾病进程。
但这项工作的价值在于建立了一个清晰的因果链条：从特定基因变体，到细胞膜脂质代谢紊乱，再到神经元过度兴奋和DNA损伤，最终指向可测试的干预靶点。对于占人群比例不高、却因单一遗传因素而面临显著风险的ABCA7携带者而言，这提供了一条值得探索的路径。
蔡立慧实验室的长期研究方向之一，是理解阿尔茨海默病的多种遗传风险因素如何汇聚到共同的细胞损伤机制上。ABCA7与APOE4虽为不同基因，却都指向脂质代谢紊乱——这一交汇点或许能解释，为何针对单一靶点的药物开发屡屡受挫，而代谢干预可能具有更广泛的适用性。
从1994年ROSMAP项目启动，到2024年这项机制研究发表，整整三十年纵向追踪的样本积累，才支撑起这12例罕见携带者的深度分析。罕见病研究的节奏往往如此：需要极长的时间尺度，才能凑够统计学上微不足道的样本量，进而回答一个精确的问题。这项研究的价值，或许不在于立即改变临床实践，而在于展示了一种可能性——当我们足够了解疾病的分子细节时，干预手段可能比我们想象的更接近手边。
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