Cell | 肠道微生物组与免疫系统协同定义健康人群的干扰素设定点

撰文 |Sure

人与人之间的免疫系统存在显著差异，这些差异会影响对感染的易感性、疫苗的应答强弱、癌症免疫治疗的反应以及自身免疫病免疫抑制治疗的反应【1-5】。过去的人群研究已经提示，免疫差异的主要来源往往不是遗传，而是非遗传因素，也就是环境、生活史、微生物暴露等因素【6-8】。这就引出一个关键问题：健康人的免疫基线为什么不同？这些差异是否与肠道微生物组有关？肠道微生物组早已被证明能影响免疫系统，但过去的证据主要来自三类模型。第一类是疾病模型，例如在癌症免疫治疗中，不同的微生物组特征与免疫检查点抑制剂疗效相关；在自身免疫病中，微生物及其代谢物会影响治疗反应。第二类是疫苗模型，肠道菌群可以像天然佐剂一样增强疫苗免疫原性。第三类是在无菌动物或抗生素处理模型中，研究者发现微生物组可以影响免疫细胞发育、免疫阈值和抗病毒能力。目前，一个关键空白是健康人在稳态下，免疫状态与微生物组之间到底如何协调互作的仍不清楚？

近日，来自美国加州大学旧金山分校的Matthew H. Spitzer课题组与合作者在Cell上发表了论文Immune-microbiome coordination defines interferon setpoints in healthy humans。本研究发现在健康人群中存在一种由肠道微生物组功能及其代谢物与免疫系统协同塑造、并在个体内长期稳定的干扰素基线设定点，它体现为特定免疫细胞状态和干扰素相关转录程序的系统性差异。

基于前文介绍的背景和空白，作者想要解决的是在健康人群中存在的个体免疫差异是否与稳态下的肠道微生物组协同变化。他们首先通过建立健康人群多组学图谱，发现健康人内部存在哪些主要的免疫差异。作者招募了110名健康参与者，采集血液、粪便，调查健康、饮食和病史等信息。然后对多个层面进行检测，包括外周血单核细胞免疫表型、血浆可溶性因子、粪便宏基因组和代谢组。结果显示健康人之间的免疫和微生物组差异都很大，大多数免疫细胞簇在不同个体之间频率差异明显，不同个体的免疫细胞转录状态也差异很大。宏基因组结果显示，不同个体在菌群家族、物种水平上差异都很大。也就是说，健康人群并不存在一个高度统一的标准菌群组成，而是有广泛的个体化差异。多组学整合后，作者找到了两个最重要的免疫变异轴：独立免疫变异（Independent immune variation,IIV）和免疫与微生物组伴随变异（Immune and microbiome concomitant variation,IMCV）。IIV 主要反映免疫系统内部变化，不明显伴随微生物组和代谢组变化；IMCV 不仅反映免疫变化，还同时伴随微生物组组成、通路和代谢物变化。

作者接下来继续探究两个免疫变异轴之间的不同。由于IIV和IMCV都涉及干扰素和炎症相关转录程序，作者比较了高 IMCV 和高 IIV 个体的转录图谱后发现，两者都富集 IFN-α反应和 IFN-γ反应，但 IMCV 更强地富集一种叫做tonic-IFN反应，这是一种稳态性干扰素应答的基因程序，同时也富集prolonged-IFN反应，这是一种持续性低剂量干扰素应答程序。这说明 IMCV是一个长期存在、持续偏高的干扰素设定状态。在细胞状态层面，作者发现IMCV对应的是一类干扰素相关、抗原呈递能力增强、同时促炎程序并不高的单核细胞状态和处于一种被持续免疫信号塑形后的活化记忆状态的T细胞。作者还把识别出的tonic-IFN特征应用到公开数据中，发现IMCV对应的IFN基线状态与更强疫苗应答和特定肿瘤治疗应答有关，这说明健康人中这种 IFN 设定点差异，可能与未来免疫干预反应方式密切相关。

最后，作者将IMCV与微生物组功能和长期稳定性连接起来，建立了一个干扰素设定点模型。通过解析与IMCV协调的微生物组功能，研究发现IMCV与一组免疫调节型微生物代谢功能相连，包括了短链脂肪酸、多胺、脂多糖相关合成、初级胆汁酸相关代谢等。功能层面，与IMCV关联更强的，不是单个菌种丰度本身，而是微生物群落编码的代谢通路和实际测得的代谢物水平。作者还对参与者进行了纵向随访，结果发现，在大约 20 个月后多种细胞群中的tonic-IFN、IFN-α、IFN-γ特征仍显著相关。此外，先前发现的免疫和微生物组特征在个体内具有长期稳定性，这说明作者识别到的IMCV不是偶然短期波动，而具有明显的个体内稳定性。因此，作者认为健康人群中存在一个相对稳定的、由免疫系统与微生物组共同定义的干扰素设定点。

总的来说，这篇文章发现在健康人群中，最重要的免疫变异之一不是随机噪音，而是一种围绕干扰素基线程序展开的稳态差异；其中一条关键变异轴与肠道微生物组的代谢功能和代谢物输出协同变化，并且在个体内长期稳定，因此可以被理解为一种免疫-微生物组共同定义的干扰素设定点。作者把健康人群免疫差异从模糊现象提升为一个可被多组学定义的、与肠道微生物组功能紧密耦合且具有长期稳定性的干扰素设定点框架，为理解个体间疾病易感性和免疫治疗反应差异提供了新见解。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.003

制版人： 十一

参考文献

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