Cell丨解析RAS(ON)分子胶抑制剂daraxonrasib的获得性耐药机制

RAS突变是胰腺癌、结直肠癌和肺癌等恶性肿瘤的主要驱动因素之一，由于缺乏药物结合口袋，RAS长期被认为是“不可成药”靶点。KRAS G12C抑制剂的成功证明了RAS可被直接靶向，但这类药物主要作用于GDP结合的非活性态RAS，即RAS (OFF) 状态，且覆盖的突变类型有限。RAS(ON)分子胶抑制剂的出现打破了这个僵局：其通过招募Cyclophilin A（CYPA）到活性态RAS表面，形成RAS-分子胶-CYPA三元复合物，从而阻断RAF、PI3K等效应蛋白的结合并抑制肿瘤生长。代表性药物daraxonrasib（RMC-6236）已在临床中展现出良好的抗肿瘤活性，并已获得美国FDA突破性疗法认定。然而，随着临床试验推进，获得性耐药成为制约该类药物长期疗效的瓶颈。由于RAS(ON)分子胶的作用机理不同于传统抑制剂，其耐药机制尚不清楚，亟需系统解析以指导临床二线治疗方案的制定和新一代药物的设计。

近日，Memorial Sloan Kettering Cancer Center的PiroLito团队，在Cell期刊发表题为Disrupted molecular glue complex drives RAS inhibitor resistance的研究，系统解析了RAS(ON)分子胶抑制剂daraxonrasib的获得性耐药机制。研究分析了40例患者的治疗前及耐药后的配对临床样本，并结合CRISPR碱基编辑筛选、结构生物学、细胞功能实验以及动物模型，发现多种耐药突变虽发生于不同分子节点，但最终均收敛于一个共同机制：破坏RAS-分子胶-CYPA三元复合物的形成，从而恢复RAS信号的传导。

研究首先发现，约45%的患者在治疗进展时出现RAS通路相关的获得性改变，包括KRAS Y64突变、BRAF激酶失活或低活性突变、KRAS扩增，以及MAPK或PI3K/MTOR通路改变等。机制研究显示，KRAS Y64突变通过破坏Y64残基与daraxonrasib芳香环之间的π-π堆积作用，削弱药物与RAS的结合，从而降低三元复合物的稳定性。除KRAS Y64外，研究还在临床前模型中发现了KRAS Y71H突变。与Y64不同，KRAS Y71H并不位于药物结合界面，而是通过增强RAS与RAF RBD结构域之间的相互作用，竞争性减少药物的结合。结构解析进一步发现，KRAS Y71H可与CRAF RBD中的R67残基形成新的相互作用，从而提高RAS-RAF亲和力。

此外，研究团队在耐药患者的样本中发现了多种激酶失活或低活性的Class III BRAF突变。这类BRAF突变依赖RAS诱导的RAF二聚化来激活ERK信号，而daraxonrasib作为pan-RAS(ON)分子胶，本应阻断RAS介导的RAF激活。进一步研究发现，Class III BRAF突变通过增强RAF二聚化，使RAF半胱氨酸富集结构域（CRD）重排以更稳定的构象结合RAS，从而阻碍daraxonrasib招募CYPA至RAS，削弱三元复合物的形成并恢复下游 ERK 信号。

在机制解析的基础上，研究进一步探索了克服耐药的干预策略。针对KRAS Y64突变，研究团队鉴定出一种新型RAS(ON)分子胶抑制剂RMC-4791。结构和功能实验表明，RMC-4791以不同于daraxonrasib的方式结合RAS，对Y64依赖性降低，因此能够在KRAS Y64突变背景下有效抑制RAS信号。针对BRAF二聚化驱动的耐药，研究发现联合使用RAF二聚体抑制剂PLX8394，或MEK/ERK抑制剂，可恢复daraxonrasib对肿瘤细胞增殖的抑制作用。在小鼠异种移植模型中，RAS抑制剂与PLX8394联合治疗能够有效抑制由BRAF突变驱动的耐药肿瘤生长，提示该策略具有进一步临床转化的潜力。

总体而言，该研究系统阐明了RAS(ON)分子胶抑制剂获得性耐药的分子机制。研究表明，肿瘤可通过削弱分子胶与RAS的结合、增强RAS-RAF相互作用或促进RAF二聚化等不同方式，破坏分子胶复合物的形成。更重要的是，这些发现不仅为理解daraxonrasib及同类RAS分子胶药物的耐药演化提供了理论支撑，也为开发新一代RAS(ON)抑制剂和设计联合治疗方案提供了重要依据。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的桑奔、Ling Feng Ye、付正和Yasin Pourfarjam 为本研究的共同第一作者，Piro Lito 教授为通讯作者。Antonio Cuevas-Navarro、范仕杰和胡凤为本研究做出了重要贡献。研究得到了来自Revolution Medicines、Weill Cornell Medical College、Dana-Farber Cancer Institute、NYU Langone Health、 Virginia Cancer Specialists 、Huntsman Cancer Institute及MD Anderson Cancer Center等机构的支持。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00332-6

制版人： 十一

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