深度综述：抗体在ADC中的"隐藏角色"，不止是"运输卡车"

抗体-药物偶联物（ADCs）作为 "精准化疗" 的代表，已彻底改变多种癌症的治疗格局。截至 2024 年，FDA 共批准 12 款 ADC 药物，其中 6 款用于实体瘤治疗，德曲妥珠单抗（T-DXd）等明星产品更是展现出传统化疗无法企及的疗效。然而，超过 100 款进入临床的 ADC 仍面临高失败率，其核心瓶颈在于对抗体功能的认知不足。

近期，美国得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心团队在《Pharmaceuticals》发表重磅综述，系统揭示了抗体在决定 ADC 疗效与安全性中的多重关键作用，并明确了下一代 ADC 研发的核心方向。

一、抗体：不只是 ADC 的 "运输卡车"

传统认知中，抗体仅作为 "载体" 将细胞毒性有效载荷递送至肿瘤部位。但该综述指出，抗体的功能远不止于此：

核心功能：靶点介导的摄取与内化静脉输注的 ADC 中，99% 无法到达肿瘤部位—— 这一惊人数据源于抗体在体内的广泛分布、非肿瘤组织的竞争性摄取以及肝肾清除。因此，抗体与抗原的特异性结合能力，直接决定了肿瘤组织中有效载荷的富集量。对于携带不可切割连接子的 ADC，靶点介导的内化更是药物释放的必要条件。

隐藏价值：保留原始抗体活性与免疫效应部分 ADC 中的抗体仍保留其原始功能。例如，两款曲妥珠单抗类 ADC（T-DM1、T-DXd）不仅能递送有效载荷，还可抑制 HER2 信号通路、阻止 HER2 脱落，并诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC），形成 "1+1>2" 的协同效应。

IgG 亚类的选择艺术不同 IgG 亚类的效应功能和化学特性差异显著：

• IgG1：能最强效激活免疫效应功能，是目前 ADC 骨架的首选

• IgG4/IgG2：效应功能较弱，当高效价有效载荷与免疫激活的联合毒性难以耐受时，可用于控制整体毒性（如吉妥珠单抗奥唑米星采用 IgG4 骨架）

该综述强调，合适的靶点抗原是 ADC 临床成功的先决条件，需重点考量以下三个维度：

正常组织表达：决定 "靶点内脱肿瘤毒性"抗原在重要正常组织中的表达水平，直接关系到 ADC 的安全性。例如：

• 曲妥珠单抗类 ADC 的心脏毒性源于 HER2 在心肌细胞的生理性表达

• 恩诺单抗的皮肤毒性和味觉障碍与 Nectin 4 在皮肤、唾液腺的表达相关

• 靶向 TROP2 的 ADC 因正常组织表达，不得不将药物抗体比（DAR）从 7-8 降至 4

抗原密度：疗效的基础，但下限因药而异ADC 的抗原表达下限显著低于传统抗体药物：治疗急性髓系白血病的吉妥珠单抗仅需 5000-10000 个 CD33 拷贝，而利妥昔单抗治疗淋巴瘤需要约 100000 个 CD20 拷贝。

值得注意的是，实体瘤的抗原表达下限高于血液肿瘤。T-DXd 的突破性在于，它在 HER2 低表达（IHC 1+/2 + 且 FISH 阴性）乳腺癌中仍能实现 37% 的客观缓解率，打破了传统 HER2 靶向治疗的边界。

肿瘤异质性与分子亚型：被忽视的关键因素相同靶点在不同肿瘤类型中的疗效差异巨大。例如，T-DXd 在 HER2 低表达乳腺癌中疗效显著，但在结直肠癌中几乎无效，这与胃癌、结直肠癌中 HER2 表达的高度异质性密切相关。

此外，分子亚型也会影响 ADC 应答。恩诺单抗在 NECTIN4 扩增的尿路上皮癌患者中客观缓解率高达 96%，而非扩增患者仅为 32%，提示生物标志物筛选对 ADC 治疗的重要性。

图1 (A) 抗体在 ADC 作用机制中的多样功能；(B) ADC 治疗需克服的肿瘤微环境屏障

三、平台毒性：连接子与偶联化学的 "隐形战场"

采用相同药物连接子的 ADC 往往具有相似的毒性谱，这一现象被称为 "平台毒性"。其主要原因是有效载荷从 ADC 上过早释放。

目前主流的巯基 - 马来酰亚胺偶联化学存在先天缺陷：通过逆迈克尔反应，血浆中高达 50%-75% 的 ADC 会在 7 天内发生药物连接子解离。解离的药物连接子会与血浆白蛋白结合，形成长循环偶联物 —— 这一过程既可能增强抗肿瘤疗效，也可能增加全身毒性。

为解决这一问题，位点特异性偶联技术成为研发热点。与随机偶联相比，位点特异性修饰的 ADC 具有更高的血浆稳定性、更长的循环半衰期和更好的肿瘤靶向性。近期首次人体 PET 成像研究证实，位点特异性放射性标记的帕妥珠单抗在同一患者中展现出更高的肿瘤 - 背景对比度。

四、下一代抗体载体：突破实体瘤的 "铜墙铁壁"

为克服实体瘤的穿透性差、异质性高等问题，下一代抗体载体技术正在快速发展：

双特异性 ADC（BsADCs）：目前已有 10 款进入临床，其中 2 款进入 III 期。双表位 HER2 ADC JSKN003 能诱导更快速的受体内化，在 HER2 IHC 1 + 的患者中仍实现 20% 的客观缓解率；EGFR×HER3 双特异性 ADC BL-B01D1 在尿路上皮癌中展现出 40.7% 的客观缓解率。

前体抗体（Probodies）：通过自掩蔽基团或 pH 依赖性构象变化，仅在肿瘤微环境中激活，可显著降低正常组织毒性。目前多款前体抗体 ADC 正在进行 I/II 期临床试验。

纳米抗体药物偶联物（nADCs）：分子量仅为完整抗体的 1/10，具有更好的实体瘤穿透性和更均一的分布。但其快速肾脏清除和肾脏滞留问题仍需解决。

结语

抗体不仅是 ADC 的 "运输工具"，更是决定其治疗窗口的核心因素。从靶点选择到 IgG 亚类设计，从偶联化学到下一代载体开发，抗体工程的每一次突破都在推动 ADC 领域的进步。

随着对抗体功能认知的不断深入，以及双特异性、位点特异性偶联等技术的成熟，ADC 有望攻克更多难治性实体瘤，真正实现从 "魔法子弹" 到 "治愈武器" 的跨越。

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