打一针，管一年？新基因疗法让部分猴子「功能性治愈」HIV

六只动物在接受一针治疗后，体内产生了细胞受体抗体，从而抑制了类艾滋病毒长达数月。

一种长期难以取得进展的、旨在遏制艾滋病病毒的基因治疗方法，或许迎来了新的动力——一项研究发现，该方法至少能在部分猴子身上实现“功能性治愈”。

在发表于《科学·转化医学》的一项实验中，研究人员向动物体内递送了一个基因，该基因能够产生一种阻断CCR5受体的抗体。CCR5是细胞表面的一个受体，HIV病毒需要与之结合才能感染人类。六只猴子被一种实验室改造的病毒——SHIV（艾滋病病毒与其猴类亲戚SIV的嵌合体）感染，在接受一针这种候选基因治疗后，它们抑制自身感染已超过一年。

该方法并不能完全清除体内的病毒——这是艾滋病治愈研究的终极目标——但鉴于实现完全清除的难度，许多研究人员认为，这种基因治疗是一种有前景的折中方案，可能使感染者免于终身服用抗逆转录病毒药物。

“这是一个令人兴奋的概念验证，表明通过基因治疗递送一种靶向宿主的抗体，有可能实现病毒的长期抑制，”多赫蒂研究所所长、艾滋病治愈研究员莎伦·莱温表示。“真正的挑战在于将这些发现转化为安全有效的人类临床试验。”

该实验建立在两个研究方向之上。其一，在猴子身上使用类似的基因治疗，递送高效、能“广泛中和”SHIV的抗体（bNAbs），并取得了一定（尽管有限）的成功。其二，利用了一个发现：CCR5基因中的一种罕见突变会使该受体失效，从父母双方都继承了这一突变的人对HIV感染具有高度抵抗力，且并未因此产生明显的健康问题。

这一发现已帮助真正治愈了少数同时患有血癌的HIV感染者：他们接受了来自两个CCR5基因均携带保护性突变的捐赠者的干细胞移植——这是一种风险较高、无法广泛应用的手术。

萨沙和同事用一种改造过的腺相关病毒（AAV）处理猴子。这种AAV被设计用来递送编码CCR5阻断抗体的基因。使用AAV作为“载体”的基因治疗已经上市，用于治疗包括某些类型的血友病、肌营养不良症和听力损失在内的多种疾病。虽然AAV在自然状态下很少对人造成伤害，但为了感染足够多的细胞以使治疗起效，常常需要高剂量输注这种病毒，而这已导致严重的毒副作用甚至死亡。相比之下，新实验仅对猴子肌肉进行了一次低剂量的AAV注射，萨沙团队未观察到严重的副作用。

接受治疗的19只猴子中，似乎只有6只实现了功能性治愈。在其中的7只动物体内，免疫系统将CCR5阻断剂视为外来蛋白，并发起了强烈的攻击，产生了所谓的抗药抗体（ADA）。当同样的CCR5抗体作为癌症治疗药物（据称能阻止肿瘤扩散）进行注射时，猴子产生的ADA攻击比许多人类都要强，“不管什么原因，”萨沙说。这让他推测，当这种抗HIV基因治疗用于人体时，ADA可能不是一个那么大的问题。

由AAV递送的基因以环状DNA“附加体”的形式存在于肌肉细胞核内，独立于染色体之外，这意味着该治疗可能持续终身。奇怪的是，四只产生了ADA反应的猴子在大约5到14个月后，CCR5抗体又重新出现了。“我们当时没再关注它们，然后它们恰好自发地开始重新表达抗体，”萨沙说。“这是整件事里我最喜欢的部分。”他表示，这些动物有可能随着时间的推移，通过某种未知机制对外来抗体产生了耐受性。

研究人员在2009年就曾证明，使用AAV将bNAb基因递送给未感染的猴子，可以保护它们免受刻意注射的艾滋病病毒的感染——换句话说，起到了某种疫苗的作用。根据2019年的一份报告，当这种方法在未感染人群的小型试验中进行测试时，它只产生了低水平的抗体。

同年，迈阿密大学的病毒学家罗纳德·德罗西耶描述了一项研究：一种编码更强效bNAb的AAV，使一只猴子体内的SHIV在三年内降至检测不到的水平。即使在治疗10年后的今天，对这只猴子的血液和淋巴结进行深入研究，也仍未发现病毒。另外两只接受了一针该治疗的猴子，已经控制了病毒长达7年。一项针对人类的小型研究采用了类似方法，结果虽不统一但令人鼓舞，正如研究人员在2023年《自然·医学》上报告的那样。“为什么人们没有疯狂地投入这项研究？”德罗西耶问道。他在两年前联合创立了一家名为Marguron的公司，旨在将他的团队的bNAb基因治疗推向人体应用。

萨沙对他团队开发的CCR5抗体基因治疗构建体能否功能性治愈人类持怀疑态度。“我不认为单靠这个方法就能成功，”他说。“坦白讲，我认为必须将其与一种bNAb结合起来。”

加州大学旧金山分校的治愈研究员史蒂文·迪克斯表示，这种功能性治愈的基因治疗方法潜力巨大。“如果我必须为这个领域选择一个重点投资的策略，那就是这个，”迪克斯说。

但迪克斯和其他人仍然有安全性方面的担忧。对人进行定期血液检测，能否足够快地发现基因治疗的失效，以防止HIV水平再次上升并造成严重伤害？如果这种人造抗体被证明有危险，载体能否配备一个“自毁开关”？如果载体感染了非肌肉细胞，是否会像其他AAV基因治疗那样损伤肝脏？

“这令人兴奋，但仍处于早期阶段，还需要更多研究，”俄勒冈健康与科学大学免疫学家路易斯·皮克说。“我希望有资金来解决这些棘手的细节问题。”

DOI: 10.1126/science.zorh0qr