上海
现代社会光污染与不规律作息导致的生物钟紊乱日益普遍，不仅影响个体自身健康，也可能对后代产生远期效应 ， 增 加其未来 罹患慢性疾病 的 风险。
近日 ，复旦大学附属妇产科医院 /生殖与发育研究院丁国莲团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心丁一夫团队 合 作， 在Advanced Science期刊 发表 了 题为Paternal Circadian Disruption Impairs Offspring Cognition via Sperm microRNAs的 研究 论文。该研究聚焦父亲昼夜节律紊乱导致子代认知受损的表观遗传机制，为临床干预父代不良生活方式所致后代疾病发生风险提供了新思路与潜在防治策略。
研究团队构建了父代持续光照 (LL) 暴露的小鼠模型，发现暴露于LL的雄鼠，其雄性子代 (F1) 在行为学试验中出现明显的空间工作记忆和长期记忆受损，海马体突触可塑性 (LTP) 受损，且BDNF、PSD95等关键突触蛋白表达降低。将节律紊乱父代的精子总RNA，甚至只需要小RNA，注射到正常的受精卵中，其后代小鼠均表现为上述认知受损表型，提示精子小RNA可能为传递介质。
通过小RNA测序，发现节律紊乱小鼠精子中多个miRNA发生变化，其中miR-92a-3p和miR-25-3p显著升高，且它们具有相同的“种子序列”，提示可能协同调控下游基因。在节律紊乱的育龄期男性 (如倒班/严重社交时差) 的精子样本中，同样检测到miR-92a-3p的含量显著升高，表明该发现的临床相关性。进一步，直接将人工合成的miR-92a-3p和miR-25-3p模拟物注射到正常受精卵中，同样可诱发后代出现上述认知受损表型。
深入机制研究发现，父系昼夜节律紊乱导致的异常miRNA改变可追溯到更早期的未分化精原干细胞 (SSCs)，在这些细胞中，不仅miRNA已升高，其相应基因座的染色质可及性也发生了改变，表明表观遗传重编程在生殖细胞发育早期就已启动。单胚胎Smart-seq2测序发现，过表达miR-92a-3p/miR-25-3p会在胚胎发育早期 (尤其是8细胞期) 引发显著且具有 性别差异的转录组改变，直接靶向并抑制了与胚胎发育和突触形成相关的关键基因 (如Cyp51/Dlg4)。在受精卵阶段补充针对这些miRNA的反义抑制剂 (antagomir)，可有效逆转LL子代胚胎的转录组异常，并改善子代成年后的认知表现。
复旦大学附属妇产科医院/生殖与发育研究院丁国莲教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 丁 一夫 副 研 究员为论文共同通讯作者，黄荷凤院士、李劲松院士为研究提供了重要的平台与技术支持，复旦大学附属妇产科医院邹可欣、罗丝丝、浙江省人民医院唐斌梁为共同第一作者。
原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202514510
制版人：十一
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