Science：破译溃疡性结肠炎致病新机制，开拓疾病诊疗新方向

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是临床高发的慢性炎症性肠道疾病，核心病理特征为肠道黏膜屏障持续性损伤与炎性浸润。目前学界普遍将UC归为肠黏膜屏障损伤性疾病，但启动肠黏膜屏障破坏的初始诱因与核心分子机制，长期以来尚未被完全阐明，是UC病因学研究的关键难题。

一、研究重大突破：首次证实新型致病菌介导UC发病

2025年11月，南京大学医学院团队于国际顶刊《Science》在线发表题为An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis的原创性研究成果。该研究在UC病因学领域取得里程碑式突破，全球首次证实新型气单胞菌亚种（Aeromonas sp. MTB）感染是溃疡性结肠炎的核心致病诱因。

该研究系统阐释了UC全新致病机制：新型气单胞菌亚种可特异性分泌气溶素毒素，靶向损伤肠道常驻巨噬细胞屏障，显著提升肠道黏膜的炎症易感性，最终诱发肠道慢性炎症与溃疡性病变。该发现填补了UC发病起始机制的研究空白，为UC病因解析、靶向诊疗技术研发提供了核心理论依据。

该团队长期深耕胃肠道重大疾病病因学机制解析与根治性药物研发。此前，团队已证实志贺氏菌新亚种（Shigella sp. PIB）感染是顽固性便秘的致病根源，相关成果先后发表于《JCI Insight》（2022年）、《PNAS》（2025年），目前对应的噬菌体制剂已进入临床研究阶段，为胃肠道致病菌相关疾病的靶向治疗奠定了研究基础。

二、解析发病起始事件：巨噬细胞屏障缺失为UC发病前置诱因

明确肠道黏膜损伤的启动机制，是破解UC发病机制的核心关键。朱敏生团队通过人体UC肠组织样本病理分析发现：肠道炎性浸润、黏膜破损等典型病理改变发生前，结肠常驻巨噬细胞屏障已出现显著缺失，提示巨噬细胞屏障损伤是UC发病的起始关键事件（图1.A-G）。

为验证该假说，研究团队通过化学干预及基因编辑技术特异性清除小鼠结肠巨噬细胞。实验结果显示，单纯巨噬细胞缺失不会诱发肠道炎症；但在轻度肠道应激刺激下，模型小鼠快速出现腹泻、脓血便等典型UC临床表型，同时伴随显著的肠道免疫紊乱与组织病理损伤（图1.H-O）。上述动物模型实验证实，结肠巨噬细胞屏障是维持肠道免疫稳态的关键结构，其功能缺失会显著提升肠道炎症易感性，是UC发生的必要前置条件。

图1. 结肠常驻巨噬细胞屏障在UC患者肠组织中特异性缺失，且巨噬细胞屏障缺失会加剧DSS诱导的小鼠溃疡性肠炎

三、筛选致病毒性因子：鉴定UC特异性气溶素毒素

在证实巨噬细胞屏障损伤为UC发病起始事件的基础上，团队进一步探究介导该病理改变的外源致病因子。研究人员构建小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDM）筛选模型，对UC患者及健康人群粪便菌群进行分离培养与毒性验证。

菌群毒性筛选结果显示，健康人群粪便菌群上清对巨噬细胞无明显细胞毒性，而47.9%的UC患者粪便菌群上清可诱导巨噬细胞显著凋亡，证实UC患者肠道菌群中存在特异性致巨噬细胞损伤的毒性菌株。研究团队通过阴离子层析纯化联合液相色谱-串联质谱技术，成功鉴定出核心毒性蛋白为气溶素（Aerolysin）。

后续中和实验证实，气溶素多克隆抗体可完全拮抗UC患者粪便菌群的巨噬细胞毒性，该特异性毒素被命名为UC特异性气溶素（UC-Aerolysin）。小鼠灌肠模型验证实验表明，重组UC-Aerolysin可特异性破坏结肠巨噬细胞屏障，且不会损伤肠道上皮屏障，精准复刻人类UC早期特异性病理特征。同时，功能验证显示，巨噬细胞对UC-Aerolysin的敏感性是肠道上皮细胞的20~80倍，明确了该毒素的细胞靶向特异性。

四、锁定核心致病菌：新型巨噬细胞毒性气单胞菌（MTB）

基于毒素鉴定结果，团队从UC患者粪便样本中分离获得可稳定分泌UC-Aerolysin的致病菌。结合全基因组测序及生理生化鉴定，确定该菌株为气单胞菌属全新亚种，依据其靶向损伤巨噬细胞的核心致病特性，将其命名为巨噬细胞毒性气单胞菌（Aeromonas sp. MTB）。

菌株特性研究表明，MTB亚种具备区别于其他气单胞菌的独特肠道定植能力。抗生素滥用、肠道黏膜损伤等临床常见病理因素，可显著促进MTB在肠道内定植。且该菌株定植后潜伏性极强，难以被肠道固有免疫清除，即使肠道表层黏膜损伤修复后，菌株仍可长期定植于肠道组织，在机体免疫紊乱或肠道应激时再次增殖激活，精准解释了UC慢性迁延、反复发作、难以根治的临床特征。

五、动物模型验证：MTB感染介导UC特异性病理损伤

为明确MTB与UC发病的因果关系，研究团队分别在野生型C57BL/6J小鼠、6~8周龄无自发肠炎的IL-10缺陷小鼠中构建MTB慢性感染模型。模型诱导结果显示，随着感染周期延长，小鼠陆续出现体重下降、腹泻、脓血便等典型UC临床症状，且病情呈进行性加重。

组织病理与免疫检测结果显示，MTB感染小鼠结肠常驻巨噬细胞数量显著降低，伴随炎性细胞浸润、隐窝畸形、隐窝脓肿等UC特征性病理改变，且促炎因子IL-17特异性上调，与人类UC病理表型高度一致。

此外，巨噬细胞敲除模型验证实验显示，肠道巨噬细胞缺失后，MTB感染无法诱发肠道炎症加重，证实结肠巨噬细胞是MTB菌株致病的唯一核心细胞靶点。

六、明确核心致病毒素：气溶素为MTB致病的必要条件

气单胞菌属菌株携带多种毒力因子，为界定UC-Aerolysin的核心致病作用，团队构建了气溶素基因缺陷型MTB菌株（△aer MTB）。实验证实，基因缺陷菌株可正常实现肠道定植，但完全丧失巨噬细胞损伤能力，无法诱导肠道炎症；对缺陷菌株回补气溶素基因后，菌株可恢复完整致病活性，明确气溶素是MTB介导UC发病的关键特异性毒力因子。

对照实验显示，维氏气单胞菌等可分泌气溶素的常规菌株，因缺乏高效肠道定植能力，无法破坏巨噬细胞屏障、诱发肠炎。进一步证实：肠道稳定定植能力+气溶素分泌能力，是MTB菌株区别于同类菌株、介导UC发病的双重核心条件。

七、临床样本验证：MTB感染与UC发病高度相关

为验证基础研究结果的临床相关性，团队开展多中心流行病学研究，覆盖全国10个省市的临床样本。人群样本检测结果显示：79例UC患者粪便样本中，MTB菌株阳性率达72.15%；而430例健康对照人群的MTB阳性率仅为11.52%。

在10例UC患者结肠组织样本中，4例可检测到气溶素蛋白，且蛋白信号与肠道巨噬细胞高度共定位；5例健康对照肠组织样本未检测到气溶素表达。多中心临床数据充分证实，MTB定植及气溶素表达与UC发病存在显著临床相关性。

八、新型治疗策略探索：气溶素中和抗体具备高效治疗潜力

基于明确的致病机制，团队针对性研发UC-Aerolysin中和抗体，并通过动物模型验证治疗效能。预防性干预实验显示，提前给予中和抗体处理，可完全阻断MTB诱导的肠道巨噬细胞损伤，维持肠道黏膜免疫稳态，小鼠肠道组织结构、炎症因子水平与未感染对照组无显著差异，可有效预防UC发病。

同时，针对MTB诱导的晚期肠炎模型，抗体治疗干预可有效缓解肠道炎症损伤、修复巨噬细胞屏障，展现出优异的治疗效果（图2），为UC临床治疗提供了全新靶向方案。

图2. 抗气溶素中和抗体有效缓解MTB介导的溃疡性肠炎

图3. 机制模式图：新型气单胞菌MTB通过分泌气溶素破坏巨噬细胞屏障，提升溃疡性结肠炎发病易感性

九、研究总结与临床展望

该研究系统性阐明了UC全新发病机制：抗生素暴露、肠道损伤等病理刺激促进新型气单胞菌MTB在肠道长期定植，MTB持续分泌特异性气溶素毒素，靶向破坏结肠常驻巨噬细胞屏障，打破肠道免疫稳态、提升炎症易感性，最终诱发溃疡性结肠炎。巨噬细胞屏障损伤是UC发病的早期起始事件，MTB菌株与UC-Aerolysin是驱动疾病发生发展的核心致病因子（图3）。

多中心临床样本数据证实，MTB定植与气溶素异常表达在UC患者中显著富集，具备成为UC新型诊断生物标志物与治疗靶点的巨大潜力。基于该机制的中和抗体靶向治疗、噬菌体杀菌治疗等新型干预手段，突破了传统抗炎治疗的局限性，为反复发作、难治性溃疡性结肠炎提供了全新的诊疗思路，有望革新UC临床治疗体系。

十、溃疡性结肠炎（UC）核心生物标志物汇总

UC临床诊疗与科研常用生物标志物主要分为血清标志物与粪便标志物两大类，广泛应用于疾病鉴别诊断、活动度评估、疗效监测及复发预测。

（1）血清炎症生物标志物

包含C反应蛋白（CRP，经典急性期炎症指标，反映全身炎症活动水平）、血沉（ESR，非特异性全身性炎症标志物）、血清淀粉样蛋白A（SAA，灵敏度优于CRP的急性期反应蛋白）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA，UC特异性辅助诊断指标）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）两大核心促炎因子（主导UC炎症级联反应），以及新型肠道炎症相关标志物前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）。

（2）粪便炎症生物标志物

包含粪钙卫蛋白（FC）、粪乳铁蛋白（FL），二者均源自肠道浸润中性粒细胞，可精准反映肠道局部黏膜炎症活动度；粪便免疫化学隐血试验（FIT），用于检测肠道隐匿性出血，间接评估黏膜损伤程度；富含亮氨酸α-2糖蛋白（LRG），为新型高灵敏度肠道炎症标志物，与UC疾病活动度高度关联。