Neuron | 重庆医科大学王超/陆军军医大学王延江找到对抗阿尔茨海默病新策略

APOE4是目前公认的阿尔茨海默病最强遗传风险因素，携带者患病风险比常人高出数倍甚至十几倍。尽管科学家已经知道这一点很多年，但一直没找到能有效对抗APOE4带来的病理损伤的办法。

2026年5月6日，重庆医科大学王超教授和陆军军医大学王延江教授联合研究团队在《Neuron》杂志上发表了论文题为《Hepatic expression of APOE3 Christchurch mitigates APOE4-related Alzheimer's disease pathologies in mice》的研究论文。他们做了一个很直接的实验：把一种罕见的、被认为可能具有保护作用的基因变异——APOE3 Christchurch（简称APOE3Ch）——通过腺相关病毒载体送到携带APOE4基因的阿尔茨海默病模型小鼠的肝脏里，让肝细胞自己去生产这种蛋白。

结果发现，这样做了之后，小鼠大脑里的Aβ斑块明显减少了。不仅是斑块，神经炎症也轻了，星形胶质细胞和小胶质细胞不那么“激动”了。再看神经元和突触，接受APOE3Ch治疗的小鼠，大脑皮层和海马区的神经元丢失得到了抑制，突触蛋白PSD95的水平也更高。行为学方面，在水迷宫和新物体识别测试里，这些小鼠的表现比对照组好出一截，接近正常小鼠的水平。

那这个效果是怎么来的呢？研究团队做了几组验证。他们先把人源Aβ直接注射到小鼠脑室里，结果发现，肝脏表达了APOE3Ch的小鼠，血液里检出的Aβ浓度更高，说明脑里的Aβ被更快地排到了外周。进一步分析显示，这些小鼠的肝细胞和血液中的单核细胞吃掉Aβ的能力都变强了。也就是说，肝脏产生的APOE3Ch蛋白进入血液循环后，增强了外周清除Aβ的效率，从而帮大脑分担了压力。

有意思的是，研究里还同时做了普通的APOE3做对照。虽然APOE3也能起到一定作用，但APOE3Ch的效果明显更强——尽管两者在肝脏的表达量差不多。这说明那个R136S的单氨基酸替换确实带来了功能上的提升。

当然，这项研究目前还只在小鼠身上完成，而且全部用的是雄性小鼠，性别差异的问题还没有系统评估。另外，AAV载体导致的血脂升高也需要后续关注。但总的来说，这项研究提供了一个新思路：不需要直接在脑子里做文章，通过改造肝脏、增强外周清除，就有可能对抗APOE4带来的阿尔茨海默病风险。

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