上海
题图|Pixabay
撰文 | 宋文法
近年来，肿瘤免疫治疗取得了显著进展，尤其是免疫检查点阻断疗法（ICB），已在多种癌症治疗中取得显著成果，然而，仅有15-35%的患者能够获益，大多数实体瘤患者对ICB治疗无响应。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境中数量最丰富的免疫细胞之一，具有高度异质性，既有抗肿瘤潜力，又被认为是导致免疫抑制和耐药的关键因素之一。此前已在多种癌症中鉴定出多个TAM亚群，尚不清楚驱动TAM免疫抑制功能的关键机制。
2026年4月27日，重庆医科大学校长张泽民院士、北京大学朱琳楠等人，在"Immunity"期刊上发表了一篇题为"An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor microenvironment"的研究论文。
研究显示，表达SPP1的肿瘤相关巨噬细胞亚群，是促进免疫抑制的关键推手，特异性敲除巨噬细胞中的Spp1基因，可激活抗肿瘤免疫，显著抑制多种肿瘤生长，表明SPP1是破解免疫抑制的靶点。
此外，敲除巨噬细胞Spp1可增强免疫治疗效果，SPP1敲除联合抗PD-L1与IFN-γ治疗，70%小鼠实现了肿瘤完全清除。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队整合了12种癌症类型、超过18万个单细胞的转录组数据，发现SPP1+TAM是肿瘤组织中显著富集的巨噬细胞亚群，并与ICB耐药密切相关。
更重要的是，在多种接受ICB疗法治疗的癌症患者中（结直肠癌、乳腺癌、肾癌等），治疗无应答者的TAM中SPP1表达水平显著升高，提示SPP1可能是驱动免疫抑制的关键分子。
进一步动物实验发现，特异性敲除巨噬细胞中的Spp1基因可显著抑制多种小鼠肿瘤模型的生长，并延长生存期。Spp1敲除后，免疫抑制性Treg细胞减少，而具有抗肿瘤活性的IFN-γ+CD4+T细胞和GZMB+CD8+T细胞显著增加，让“冷肿瘤”变“热”。
从机制上讲，细胞内SPP1与E3泛素连接酶TRIM21直接结合，竞争性阻止TRIM21对SOCS1的泛素化降解，稳定SOCS1蛋白，进而抑制IFN-γ-STAT1-ISG干扰素信号通路，降低T细胞招募与杀伤活性，维持免疫抑制微环境。
重要的是，研究团队还发现，靶向SPP1可显著增强ICB疗效，实现肿瘤完全消退。
在动物模型中，SPP1敲除联合抗PD-L1治疗，显著抑制肿瘤生长，部分小鼠完全缓解；SPP1敲除联合抗PD-L1与IFN-γ治疗，70%小鼠实现了肿瘤完全清除；研发LNP包裹的SPP1靶向siRNA，单用或联合抗PD-L1均显著抑制肿瘤生长。
图源：论文截图
综上，这项研究首次揭示了SPP1在TAM中的关键免疫抑制功能，并证实靶向SPP1可显著增强免疫检查点抑制剂疗效，SPP1有望成为下一代肿瘤免疫治疗的重要靶点。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.04.001
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