上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在微生物世界中，细菌与噬菌体（感染细菌的病毒）之间的攻防战从未停歇。为了生存，细菌进化出了多种精妙的免疫防御系统。其中，CBASS（基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号系统）是细菌和古菌中广泛存在的一种核心抗病毒策略，它被认为是哺乳动物cGAS-STING先天免疫通路的进化祖先。
目前已知CBASS系统中最常见的效应蛋白是跨膜蛋白，然而，其具体作用机制，目前仍不清楚。
2026 年 4 月 17 日，中国科学院生物物理所高璞团队与北京理工大学高昂团队合作（高艺娜、李肇隆、周昱菲为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：2'3'-cGAMP-induced membrane shearing promotes broad antiphage immunity 的研究论文。
该研究系统揭示了原核生物中 2'3'-cGAMP 的生成方式、其特异性驱动下游跨膜效应蛋白发生聚集变构和高阶装配的机制，以及由此触发的一种此前未被认识的全新的膜损伤模式——纵向膜剪切，从而破坏细菌自身细胞膜，触发细胞死亡，与入侵的噬菌体“同归于尽”，阻止其进一步传播。
这项工作不仅拓展了我们对天然免疫信号体系进化多样性及其普适设计原则的认识，也为理解膜蛋白如何重塑并破坏生物膜提供了新视角。
从信号到死亡：一条精密的防御流水线
CBASS 系统的运作就像一条精密的防御流水线。当噬菌体入侵时，细菌内的 CD-NTase 酶（类似于哺乳动物的 cGAS 酶）会检测到异常，并合成一种名为2'3'-cGAMP的环状二核苷酸信号分子。这个信号分子随后被下游的效应蛋白识别，最终触发细胞的“自毁”程序，与入侵的噬菌体“同归于尽”。
在众多效应蛋白中，跨膜蛋白是最主要的一类，存在于超过 40% 的 CBASS 系统中。它们被预测能够破坏细胞膜，但具体机制一直是个谜。
关键发现：逐步组装与纵向膜剪切
在这项最新研究中，研究团队聚焦于其中一种代表性蛋白——来自苏云金芽孢杆菌的3TM-SAVED效应蛋白。
研究团队利用冷冻电镜技术，首次完整解析了 3TM-SAVED 效应蛋白从“待机”到“激活”的全过程，并发现了一种全新的膜破坏机制。
1、高度特异性的激活
该研究发现，上游的 CD-NTase 酶能合成与哺乳动物 cGAS 酶产物完全相同的 2'3'-cGAMP。这个信号分子就像一把特制的钥匙，能精准地打开 3TM-SAVED 这把“锁”。其他结构类似的环状二核苷酸则无法有效激活它。
2、逐步的“变形记”
在没有信号分子时，3TM-SAVED 以稳定的单体形式存在。一旦结合 2'3'-cGAMP，它便开启了一场快速的形态剧变——
第一步：形成瞬态二聚体。两个单体蛋白通过跨膜区和胞内的 SAVED 结构域相互结合，形成一个对称的二聚体中间体。这个二聚体结构清晰展示了信号分子如何像“分子胶水”一样，桥接并稳定两个 SAVED 结构域。
第二步：组装成高阶丝状体。二聚体并不稳定，它们会进一步首尾相连，组装成延伸的丝状结构。这是实现膜破坏功能的关键形态。
3、前所未有的破坏机制：纵向膜剪切
最令人惊讶的发现在于丝状体如何破坏细胞膜，传统的膜破坏蛋白通常通过膜打孔或膜溶解实现。而 3TM-SAVED 丝状体采用了一种截然不同的策略——纵向膜剪切。
在丝状体结构中，蛋白的跨膜结构域和两亲性发夹结构发生了重排，它们排列成两列具有相反疏水/亲水面的垂直偏移阵列。当这个丝状体在膜上组装时，就像一把“分子犁”插入脂质双层，沿着丝状体组装轴，将细胞膜垂直“剪切”，导致细胞膜被分裂成两个错位的脂质层（上下错位的脂质层并未完全分离，而是仍由蛋白纤维以一定方式松散连接），从而形成线性排列的孔洞，这些孔洞能够允许水、离子和小分子通过，最终导致膜通透性增加并触发细胞死亡。
意义与展望：连接两域的免疫桥梁
这项研究的突破性意义在于：
揭秘了长期未知的机制：首次阐明了 CBASS 系统中最主要的效应蛋白——跨膜蛋白是如何将信号识别转化为膜破坏和免疫激活，填补了该领域的知识空白。
定义了一种全新的膜破坏范式：“纵向膜剪切”机制的发现，为理解跨生命域的膜破坏的原理增添了全新章节，其可能广泛存在于其他跨膜防御蛋白中。
揭示了深刻的进化联系：细菌合成 2'3'-cGAMP 的机制与哺乳动物 cGAS 酶高度相似，而跨膜效应蛋白的激活也可能为理解更复杂的真核免疫系统（例如 cGAS-STING 通路下游的膜重塑事件）提供线索。
此外，理解细菌这种“自毁式”防御的精细调控机制，不仅加深了我们对生命进化史上免疫系统起源的认识，也可能为未来开发新型抗菌或抗病毒策略提供灵感。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00344-2
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