Cell | 从运动到认知：肝源GPLD1–TNAP轴通过脑血管调控认知衰老

撰文 |Sure

大量研究表明，运动可以逆转或改善脑老化的多个细胞与分子特征【1-3】。在海马（负责学习记忆、对老化很敏感）中，跑轮运动可提升再生能力、增强突触可塑性、降低神经炎症，并改善老年小鼠的认知表现【2】。在阿尔茨海默病 （AD） 相关动物模型中，运动也能改善学习与记忆；在人群中，身体活动与痴呆风险降低、认知衰退减缓以及痴呆发病延迟相关【4】。尽管运动有效，但老年人常受骨关节、心肺或其他合并症限制，难以稳定执行足量运动。因此，一个重要转化方向是：能否用运动替代策略，在不运动的情况下获得类似的 收益 。 以往 研究表明， 将运动 过的 小鼠血浆给久坐 不动 小鼠进行系统性输注，可转移运动对老年脑的益处 而 不依赖实际运动。 这种益处是源于一种运动诱导的 循环因子（exerkine，运动分泌因子） ——糖基磷脂酰肌醇（GPI）特异性磷脂酶D1（GPLD1）【5-7】。 GPLD1主要由肝脏产生并入血 ， 提高外周GPLD1能改善老年小鼠认知 。 但关键科学问题是 GPLD1能切割超过 100种潜在的GPI锚定蛋白 ，并且 GPLD1本身并不容易进入脑组织，却能改善认知 。这些现象 提示存在外周到脑的间接机制，尤其可能通过血液 — 脑界面结构实现。

近日， 来自 美国 加州大学旧金山分校 的 Saul A. Villeda 课题组 在 Cell 上 发表了论文 Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer’s-related memory loss via vasculature 。 本研究揭示运动诱导的肝源因子GPLD1通过切割脑血管内皮TNAP改善血脑屏障功能，从而逆转衰老和阿尔茨海默病相关的分子病理与认知缺陷，提出了一种无需直接进入大脑即可干预脑衰老的新策略。

GPLD1有大量潜在底物，若不找到关键下游靶点，就无法解释其作用链，也难以转化为可控治疗策略。 作者推测 脑血管内皮表面的GPI锚定蛋白是外周因子不入脑却能影响脑的合理 解释 。 为了验证这个推测，作者 通过两类方法在体内模拟运动诱导的肝GPLD1升高 ，随后 用候选GPI锚定蛋白策略，结合公开scRNA-seq与脑内皮转录组数据筛选老化上调的脑血管GPI锚定蛋白 ，作者将目标锁定为TNAP。研究发现， TNAP是GPLD1可切割的GPI锚定底物 ， 老化导致脑血管TNAP表达 和 活性升高；运动或提升肝源GPLD1会降低血管TNAP蛋白与碱性磷酸酶活性。 这些结果表明 脑血管TNAP是GPLD1的直接底物，且肝-血-脑血管轴在老化中可被运动或GPLD1调节。

在 确定了GPLD1切割TNAP 后 ，仍需证明TNAP是否真的是功能性关键节点 ， 它的改变能否解释血脑屏障（ Blood–Brain Barrier ,BBB） 与认知的改善。 作者首先研究 GPLD1对老年BBB功能的影响 ， 在老年小鼠中用肝特异AAV提高GPLD1，评估BBB通透性与运输方式 。结果表明， 提高肝源GPLD1 可 减少海马血管外渗漏、部分恢复受体介导运输、降低Cav1上调，且海马脑内皮细胞转录组中相当比例的老化改变被 恢复为 更 偏向 年轻的方向（富集于炎症、能量代谢、蛋白稳态等通路）。 此外， 在年轻小鼠中仅仅提高脑血管TNAP就足以增加BBB渗漏、降低受体介导运输、提高Cav1，并造成对象记忆与空间记忆缺陷。 这些结果表明，TNAP是老化相关BBB功能下降与部分认知损伤的因果性负调控因子；GPLD1则可通过改善BBB相关分子与运输表型产生认知获益的基础。

在这个机制中，还需要 证明TNAP是GPLD1 改善 认知的必要环节 ，尤其是 抑制TNAP可替代GPLD1， 同时 可用于AD模型 。为此，作者在老年小鼠中肝特异性提高GPLD1表达结合 海马脑内皮细胞 过表达TNAP。研究发现， 在老年小鼠中，强行恢复脑血管TNAP升高会部分抵消GPLD1在对象记忆与空间记忆上的认知获益 。此外， BEC特异敲除 TNAP 或口服TNAPi可改善老年小鼠对象与空间记忆，并在海马脑内皮细胞与海马实质细胞层面诱导与GPLD1高度重叠的年轻化转录变化。 在 AD模型5xFAD 中， 运动 也能 提高肝GPLD1 。 提高肝源GPLD1或TNAPi均可逆转AD相关海马转录特征，改善神经发生 和 突触可塑性相关标志 ， 缓解Aβ沉积与病理指标 ，以及 多项行为与健康指标。

总的来说， 该研究发现运动可诱导肝脏分泌的循环因子 GPLD1，其通过切割并抑制脑血管内皮上的 TNAP，改善血脑屏障功能，从而恢复衰老和阿尔茨海默病模型中的海马转录状态与认知功能。研究进一步证明，单独抑制TNAP即可在不进行运动的情况下复现GPLD1的血管、分子和认知获益，并在AD模型中减轻Aβ病理。该工作揭示了一条肝脏–脑血管–认知的外周代谢调控通路，为通过靶向脑血管而非直接进入大脑来干预脑衰老和神经退行性疾病提供了全新的治疗策略。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.024

制版人： 十一

参考文献

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