全球首批 iPS细胞疗法获批，日本豪赌再生医学的二十年

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撰文｜袁端端

责编 | 李珊珊

2026年2月19日，日本厚生劳动省药事审议会作出一项历史性建议：对两款基于诱导多能干细胞（iPSC）的再生医疗产品给予“附条件及期限批准”。 如果后续行政程序顺利完成，它们将成为全球首批真正迈入商业化临床应用的iPSC技术。

两款产品分别是针对缺血性心肌病导致的重症心衰的ReHeart，以及中晚期帕金森病的Amchepry。按照审批结论，相关疗法将在限定条件下可进入临床使用，并需在未来7年内通过上市后研究补充疗效与安全性证据。

2月20日，日本厚生劳动大臣上野贤一郎在记者会上表示：“最快3月上旬就能正式批准”。

这一时间点距离2006年京都大学山中伸弥团队首次成功将体细胞重编程为IPS细胞，刚好二十年；距离山中伸弥凭借该项技术获得诺贝尔生理学或医学奖，也已过去14年。

自2012年诺奖之后，iPSC技术逐渐成为再生医学最具象征意义的研究方向之一。然而在过去二十年中，这一技术大多仍停留在实验室或早期临床阶段。尽管视网膜、神经系统等多个方向持续取得进展，真正进入常规医疗体系的应用始终有限。

在日本，诺奖加持下，该研究领域更是成了政策与产业的宠儿，几乎成了日本的国民级研究领域。根据《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）杂志的统计，截至2025年初，全球正在进行超过60项iPSC相关的临床试验，其中近三分之一在日本。

在产业界看来，这一决定具有象征意义。北欧细胞治疗集团（Nordic Cell Therapy Group）首席执行官 Carlos Villaescusa 在社交平台上评论称，日本的附条件批准为iPSC衍生疗法提供了重要里程碑，标志着多能干细胞平台正在从概念验证走向更结构化的临床实践。

但他同时指出，长期安全性、疗效持久性以及规模化生产能力仍是决定该平台能否真正成熟的关键因素。

截至2026年初，日本已通过该附条件批准机制放行近10款再生医学产品。然而，迄今尚无任何一款产品在期限届满后获得最终完全批准（Full Approval）。2024年，最早获得附条件批准的两款产品因未能提交充分的确证性疗效数据，被撤出市场。

围绕此次审批决定，更值得关注的或许并非产品本身，而是制度与环境的作用机制：

日本为何能够率先推动iPSC技术进入临床？在临床证据仍处早期的情况下，这一路径意味着承担了多大的风险？而在诺奖光环、政策扶持与产业布局的共同助力下，日本为iPSC技术铺设的“转化土壤”，孕育的究竟是领先优势，还是再一次试错？

01 为什么日本最先获批？

iPSC（Induced pluripotent stem cells）的本质，是通过基因重编程技术，让已经发育定型的成熟体细胞“时光倒流”，重返类似早期胚胎阶段、具有多向分化潜能的状态。科学家希望，能够利用这些多潜能细胞修复受损或者不健康的组织。

京都大学iPS细胞研究所（CiRA）副所长江藤浩之曾公开解释：经过这种重编程操作后，皮肤和血液细胞能够“像受精卵那样变成心肌和神经等各种细胞”，从而为受损组织和器官的再生提供了近乎无限的可能。

其操作如此简单，理想的疗效又令人惊喜，以至于几乎所有实验室都争相实践。

日本并非是唯一推进iPSC技术临床转化的国家，从临床试验的设计和阶段性成果来看，也并非亮眼。

在帕金森病项目中，京都大学团队共纳入7名中晚期患者，通过脑内移植iPS细胞来源的多巴胺能神经前体细胞进行治疗。研究的主要目标是评估安全性。随访结果显示，移植细胞能够在脑内存活并产生多巴胺信号，部分患者的运动评分出现改善。但该研究为单臂设计，未设置随机对照，研究作者也将相关结果界定为“潜在疗效信号”，而非确证性的临床获益。

另一项针对缺血性心肌病的心肌细胞片治疗，同样基于极小样本量的早期临床研究。现有数据主要集中在手术可行性、安全性以及部分心功能指标变化，尚未开展随机对照试验，也缺乏明确的生存或长期预后证据。

与此同时，欧美在帕金森病等领域也都在推进多能干细胞的细胞替代治疗。如，德国拜耳公司旗下的BlueRock Therapeutics，以及Aspen Neuroscience均已开展临床研究，但都处于Ⅰ期或Ⅰ/Ⅱ期阶段，主要目标是评估安全性和初步疗效。

以BlueRock开发的bemdaneprocel为例，其Ⅰ期试验纳入12名患者，随访结果显示移植细胞能够在脑内长期存活，并观察到一定的功能改善，但研究者同样强调，这些结果仍属于早期信号，需要进一步验证。

从现有证据水平来看，日本与欧美相关研究都处于早期探索阶段。日本此次能够率先推动产品进入临床应用，更多地得益于其制度创新和针对再生医疗产品设立的特殊审批路径。值得注意的是，就在本次的两款iPSC产品获批之前，一项耗资巨大的iPSC研发项目刚刚宣告结束。

2月3日，日本武田制药与京都大学iPS细胞研究所（CiRA）宣布，武田制药与诺奖得主山中伸弥团队长达10年、耗资数百亿日元的iPS细胞联合研发项目（T-CiRA），将在2026年春季期满后正式终止。该项目堪称日本制药行业规模最大的产学研合作项目之一，但直到终止，并未产出任何可商业化的新药。

2014年，日本在修订《药品医疗器械法》（PMD Act）时，针对再生医疗产品设立了一项专门的审批机制，名为“附条件及期限承认”（Conditional and Time-limited Approval）。这一制度将细胞治疗、组织工程等再生医疗技术单独划为新的监管类别，并为其设计了不同于传统药物的审评路径。

按照这一机制，只要产品的安全性基本得到确认，且现有研究结果显示具有“合理的疗效可能性”，即使证据仍来自小规模、非随机甚至单臂研究，也可以在附带条件和限定期限的情况下先行上市。企业随后需在规定时间内（通常为5至7年）通过上市后研究补充确证性疗效与长期安全性数据；若未能证明预期效果，相关批准可能被重新评估甚至撤销。

2014年11月，PMDA在一份解释性文件中表示，对iPSC相关产品的高期望和解决潜在安全风险的监管方法是该方案的关键。

与美国和欧洲的加速审批制度相比，日本的特殊之处在于，它专门面向再生医疗产品，并在证据不确定性仍然较高的情况下，允许其更早进入临床使用。在欧美，加速审批通常需要基于具有生物学合理性的替代终点，或来自相对系统的临床研究数据，并适用于肿瘤药物、罕见病药物等多种类型产品。

其设立初衷不难理解：再生医疗产品往往针对严重疾病、患者数量有限、个体差异较大，很难像传统药物那样开展大规模随机对照试验。如果严格按照传统证据路径推进，许多技术可能在完成关键研究之前就因资金投入或时间成本过高而停滞。

除此外，一项由日本学者拿到的相关领域的诺奖，也为这种政策环境给予了加成。“日本对iPSC技术一直有较强的自豪感，也持续推动其转化，这与日本科学家凭借相关研究获得诺贝尔奖带来的社会关注不无关系。”拥有30年的药物监管和临床开发经验的苏岭博士对《知识分子》这样说道。

在他看来，很难简单比较《再生医疗等安全性确保法》和《药品医疗器械法》两套路径孰严孰松，但在业内普遍观感中，前者给人的感觉相对更“松”一些。他也提醒，最先获得批准的产品未必就是效果最好的。

02 更快的创新，还是更高的不确定性风险

和所有细胞治疗类产品一样，围绕IPSC技术的争论声也十分明显。

支持者认为，再生医学的特点决定了其很难开展传统大规模随机对照试验。许多疾病患者数量有限、病情差异大，如果完全按照传统药物标准推进，技术可能因资金与时间成本过高而长期停留在实验室阶段。

批评者则担心，一旦产品进入市场，企业和研究机构可能缺乏继续开展严格试验的动力。同时，由于细胞治疗往往具有不可逆性，如果后续证据显示疗效有限或风险较高，纠正成本将远高于药物。

在日本药事审议会作出建议批准决定后，《Nature》率先报道了这一进展，并指出，这两款产品可能成为全球首批进入临床应用的iPSC类产品，但其临床证据仍然“非常有限”。

报道提到，无论是帕金森病还是心衰项目，现有研究样本量均为个位数，且缺乏随机对照设计。一些研究人员因此认为，这类疗法尚未准备好广泛应用，当前阶段更适合继续在严格临床试验框架内评估，而不是进入常规医疗体系。

“这是一项‘高风险的监管实验’”美国加利福尼亚大学戴维斯分校干细胞研究专家Paul Knoepfler对此评价称。他认为，虽然现有结果显示出一定潜力，但远不足以证明长期安全性与真实临床获益，仍需要更大规模和更长期的研究加以验证。

对此，住友制药的发言人表示：“我们优先考虑的是谨慎积累临床证据，而非市场扩张。”

学界担心的风险并非仅停留在理论层面。

过去十余年，日本已有多款产品通过“附条件及期限承认”进入市场，包括用于重症心衰的HeartSheet、用于外周动脉疾病的Collategene，以及用于急性脊髓损伤的Stemirac。

其中，HeartSheet在上市后研究中未能证明明确的生存获益，最终未获完全批准并退市。而Collategene则因未能在规定期限内提交充分的确证性数据，其附条件批准随后失效。

根据日本药监局PMDA对HeartSheet的审查，其主要终点——心脏相关死亡率——不仅没有显示出与对照组之间的显著差异，反而在治疗组中更高，八年内的风险比为1.9。因此，大量公共资金被用于了一种可能有害的治疗上。

这些案例带来的核心问题是：当证据基础较弱时，真实世界研究是否能够有效替代随机对照试验？在缺乏严格对照的情况下，患者选择偏倚、治疗中心差异以及疾病自然波动，都可能放大或掩盖真实疗效。一旦产品已经进入市场，再要求开展严格试验，往往在伦理和执行层面都更加困难。

类似争议在Stemirac获批时亦曾出现。该疗法基于仅13例患者、且缺乏对照的研究结果获得附条件批准，证据水平明显低于国际上通常要求的大规模随机试验标准。

在过去两年中，《Nature》也连续刊发多篇报道与评论，讨论全球范围内细胞替代治疗的进展与风险。相关社论明确提醒，再生医学领域早期研究往往容易出现令人鼓舞的个案或小样本结果，但这些信号并不一定能够在更大规模人群中得到重复。如果在证据尚不充分时过快进入市场，一旦疗效未达预期，不仅可能使患者承担额外风险，也可能削弱公众对整个领域的信任。

与传统药物不同，iPS细胞具有较强的增殖能力，如果分化控制不充分，理论上存在异常增殖或肿瘤形成的风险，这也是需要长期随访和安全性评估的重要原因。

日本的附条件批准框架施行十年后，因部分附条件批准产品疗效未达预期、商业化进展受阻，监管部门已开始收紧相关政策。2024年3月，日本发布一项新指南，以说明如何通过上市后的研究计划来认定细胞疗法的有效性。

指南提到，药企和监管机构应事先明确附条件批准后所开展试验的适当性，应涉及病例数、开展试验的地点数、参数的客观性、病例的随机化、评价的盲法、对照组的建立等方面。为此，指南还提出了统计学上可推测有效性的参考基准。监管重点正在从“加速进入临床”，转向“确保真实疗效能够被验证”。

03 日本的野心

自2012年山中伸弥因iPSC技术获得诺贝尔奖以来，日本政府持续将这一领域视为具有战略意义的生命科学方向。

2013年，时任日本首相安倍晋三在其经济政策中指出，政府应牵头推动创新医疗研发的全国性举措，并承诺到2022年这10年间，投资1100亿日元（约合7.53亿美元）支持再生医学发展。

2014年，安倍政府通过内阁府推动《健康医疗战略推进法》出台，并于2015年成立了专门负责协调和支持国内药物研发项目（不仅仅是细胞疗法）的日本医学研究开发机构（AMED）。

AMED长期投入公共资金，用于支持基础研究、临床转化平台建设以及标准化生产体系。据统计，从2015年到2020年，AMED每年提供约140亿到160亿日元（约合0.97亿到1.11亿美元）用于支持国内药物研发，其中近一半（65亿日元）用于iPSC相关项目。

其中，京都大学主导建立的iPS细胞库，通过筛选具有特定HLA型别的供体，提前制备可用于较大人群的标准化细胞资源，被认为是降低制造成本、推动同种异体治疗商业化的重要基础设施。

在这一战略布局中，监管体系也随之调整，专门的审批监管为再生医疗产品提供了更顺畅的转化路径。早在政策讨论阶段，《Nature Medicine》即指出，日本希望通过更灵活的审批机制，加快再生医学从实验室走向临床，并吸引企业投入相关研发。

这一政策选择背后，既有医疗需求的考量，也与产业竞争有关。

日本经济产业省预测，包括iPS细胞在内的再生医疗市场规模将从2020年的约1万亿日元增长至2030年的12万亿日元，并在长期内继续扩大。围绕这一预期，日立、发那科等制造企业已开始开发细胞自动培养设备，尼康等公司也进入细胞生产外包领域，试图构建完整的产业链体系。

截至2025年，日本已批准约20至21种再生医疗产品，其中包括约17种细胞或组织工程产品以及4种基因治疗产品。与传统药物相比，这些产品在类型上更加多样，既包括自体细胞治疗，也包括同种异体细胞和基因递送技术。

从适应症分布看，血液肿瘤领域产品数量最多，主要为CAR-T细胞治疗；此外，在眼科、骨科、神经系统及罕见病等领域也已有多种产品获批。整体来看，日本已形成一个覆盖多疾病领域的再生医疗产品体系。

从来源看，本土企业占据主导地位，约七成产品由日本企业开发。其中，日本组织工程公司（J-TEC）是最主要的本土企业之一，其自体培养表皮（JACE）和自体培养软骨（JACC）曾长期是日本少数获批的细胞治疗产品之一。

对于这一现象，国际上的相关评论也认为，日本正在通过公共资金、基础设施建设和监管加速三方面协同发力，试图在全球再生医学竞争中建立领先优势。

这和日本日本制药企业在全球创新药市场中的竞争优势下降的背景也有关系。

传统药物研发带动产业增长的空间已逐渐收窄，在人口老龄化加速、慢性病负担持续上升的背景下，再生医学被视为同时具有医疗需求与产业潜力的技术方向，也被寄望成为推动生命科学领域实现“技术跃迁”的突破口。

在这一背景下，再生医学不仅是一项科学技术选择，也被赋予了产业升级与国家竞争的新期待。

不过，在这些产品中，通过“附条件及期限承认”路径进入市场的仅占少数，绝大多数产品仍通过常规审批获得上市许可。截至目前，日本也没有任何通过附条件批准进入市场的细胞治疗产品最终成功转为完全批准。

04 一个更容易落地的市场是把双刃剑

除了政策与产业推动外，日本医疗体系本身对细胞治疗的接受度，也为新技术更快进入临床提供了现实基础。

过去十余年间，日本逐步形成了一个相对宽松且分层的再生医疗应用环境。除了由药品医疗器械综合机构（PMDA）审批的正式上市产品外，日本2014年实施的《再生医疗等安全性确保法》，允许医疗机构在完成风险评估与备案后，在特定条件下开展部分细胞治疗。根据风险等级不同，这些治疗可以在医院或专门诊所提供，其中相当一部分属于自费项目。

这一制度的初衷是为创新医疗技术提供更灵活的临床转化空间，现实结果是，再生医疗在日本社会中的存在感明显高于许多国家。

从免疫细胞治疗、间充质干细胞治疗到抗衰老或组织修复相关应用，细胞治疗不仅出现在大学医院，也逐渐进入部分专科诊所和私立医疗机构。虽然其中大多数项目仍处于探索或辅助治疗阶段，但长期的临床实践与市场存在，使得医生、患者以及医疗机构对“细胞作为治疗手段”的概念具有较高的熟悉度和接受度。

与此相比，在美国和欧洲，绝大多数细胞治疗必须在严格的药品监管框架下完成完整临床试验后才能进入临床应用，未经批准的细胞治疗通常被明确限制。制度环境的差异，使日本成为一个更容易实现临床落地和转化的市场。

支付体系同样构成重要支撑。

以目前已进入临床应用的CAR-T治疗来看，其单次药价通常在3000万日元以上，但因被纳入了日本医保体系，通过统一药价制度和高额医疗费用报销机制，患者个人负担通常在每月数万至数十万日元（1500～5000元人民币），远低于其他国际市场。

除CAR-T外，角膜内皮细胞移植、自体表皮细胞片等再生医疗产品也已进入医保支付范围。对于具有明显临床价值且缺乏替代治疗的技术，日本医保体系总体上表现出较高的支付意愿。

在这一背景下，即使生产流程复杂、成本较高的iPS细胞疗法，一旦能够证明明确疗效，也有进入医保的可能。对企业而言，日本不仅是监管审批较为灵活的市场，同时也是少数具备高价细胞治疗支付能力的医疗体系之一。

但这种“易落地”的环境，本身也是一把双刃剑。

在证据仍不充分的情况下，较低的临床进入门槛和较强的支付能力，意味着技术不确定性的风险可能更早由患者及医疗体系承担。一旦疗效未达预期，不仅涉及患者安全问题，也可能带来公共医疗资源的浪费，并影响社会对整个再生医学领域的信任。

但对于刚刚获得附条件批准的两款iPSC产品而言，真正的评估才刚刚开始。未来数年，它们不仅将接受临床疗效与长期安全性的检验，也将在现实环境中验证日本对再生医疗产品宽松制度的可行性。

在全球范围内，再生医学仍处于从科学突破走向临床应用的关键阶段。如何在鼓励创新与控制风险之间取得平衡，是各国监管体系面临的共同难题。

如果疗效能够得到验证，日本或将率先建立起一条再生医学从实验室走向临床的可行路径；但如果不及预期，过早进入临床所带来的医疗风险、资源投入以及社会预期落差，也可能对整个领域的发展产生长期影响。