利用AI加速治疗药物的发现与设计：3个关键问题

在寻求解决疾病、能源需求和气候变化等复杂全球挑战的过程中，包括MIT在内的科学研究人员已转向人工智能、定量分析和建模，来设计和构建具有新特性的工程细胞。这些工程细胞可以被编程为新的治疗方法——对抗甚至根除疾病。

詹姆斯·J·柯林斯是合成生物学领域的创始人之一，也是系统生物学的领先研究者。系统生物学是一种跨学科方法，利用复杂系统的数学分析和建模来更好地理解生物系统。他的研究促进了新一类诊断和治疗方法的开发，包括埃博拉、寨卡、新冠病毒和抗生素耐药菌等病原体的检测和治疗。柯林斯是MIT医学工程与科学特聘教授和生物工程教授，是医学工程与科学研究所（IMES）的核心教员，MIT阿卜杜勒·拉蒂夫·贾米尔健康机器学习诊所主任，MIT和哈佛布罗德研究所成员，以及哈佛大学维斯生物启发工程研究所的核心创始教员。

在这次问答中，柯林斯谈论了他的最新工作和这项研究的目标。

问：您以与MIT同事及其他机构的合作而闻名。这些合作和隶属关系如何帮助您的研究？

答：合作一直是我实验室工作的核心。在MIT贾米尔健康机器学习诊所，我与雷吉娜·巴兹莱（MIT电气工程与计算机科学系达美电子教授和IMES附属教员）和托米·雅科拉（电气工程与计算机科学托马斯·西贝尔教授以及数据、系统与社会研究所教授）合作，利用深度学习发现新抗生素。这项工作结合了我们在人工智能、网络生物学和系统微生物学方面的专长，导致了halicin的发现，这是一种对多种耐药细菌病原体有效的强效新抗生素。我们的研究结果于2020年发表在《细胞》杂志上，展示了结合互补技能来应对全球健康挑战的力量。

在维斯研究所，我与唐纳德·英格伯（哈佛医学院犹大·福克曼血管生物学教授、波士顿儿童医院血管生物学项目教授，以及哈佛大学汉斯约尔格·维斯生物启发工程教授）密切合作，利用他的器官芯片技术来测试AI发现和生成的抗生素的功效。这些平台使我们能够研究药物在类人体组织环境中的行为，补充传统的动物实验，并提供对其治疗潜力更细致的观察。

我们众多合作的共同点是能够将计算预测与尖端实验平台相结合，加快从想法到经过验证的新疗法的转化过程。

问：您的研究在利用生成式AI和深度学习设计新型抗生素方面取得了许多进展。您能谈谈您在开发对抗多重耐药病原体药物方面参与的一些进展，以及您对这一领域突破的展望吗？

答：2025年，我们实验室在《细胞》杂志上发表了一项研究，展示了如何利用生成式AI从零开始设计全新的抗生素。我们使用遗传算法和变分自编码器生成数百万个候选分子，探索基于片段的设计和完全不受约束的化学空间。经过计算筛选、逆合成建模和药物化学审查后，我们合成了24种化合物并进行了实验测试。其中7种显示出选择性抗菌活性。一种先导化合物NG1具有高度窄谱性，能够根除多重耐药淋病奈瑟菌，包括对一线疗法耐药的菌株，同时保护共生菌种。另一种DN1针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），通过广泛膜破坏清除小鼠感染。两种化合物都无毒且耐药率低。

展望未来，我们正在使用深度学习设计具有药物样特性的抗生素，使其成为临床开发的更强候选药物。通过将AI与高通量生物测试相结合，我们旨在加速发现和设计新颖、安全、有效且准备用于现实世界治疗的抗生素。这种方法可能会改变我们应对耐药细菌病原体的方式，从抗生素开发的反应性策略转向主动性策略。

问：您是利用AI发现新抗生素的非营利组织Phare Bio的联合创始人，柯林斯实验室还帮助与Phare Bio合作启动了抗生素-AI项目。您能告诉我们更多关于您希望通过这些合作实现什么目标，以及它们如何与您的研究目标联系起来吗？

答：我们创立Phare Bio这个非营利组织，是为了将MIT抗生素-AI项目中涌现的最有前景的抗生素候选药物推向临床。这个想法是通过与生物技术公司、制药合作伙伴、AI公司、慈善机构、其他非营利组织甚至国家合作，来弥合发现与开发之间的差距。阿基拉·科萨拉朱在领导Phare Bio方面做得很出色，协调这些努力并有效地推进候选药物。

最近，我们从ARPA-H获得了一项资助，使用生成式AI设计15种新抗生素并将其开发为临床前候选药物。这个项目直接建立在我们实验室的研究基础上，结合计算设计和实验测试，创造准备进一步开发的新型抗生素。通过整合生成式AI、生物学和转化合作伙伴关系，我们希望创建一个能够更快速应对抗生素耐药全球威胁的管道，最终为最需要的患者提供新疗法。

Q&A

Q1：halicin是什么？它有什么特殊之处？

A：halicin是通过深度学习发现的一种强效新抗生素，对多种耐药细菌病原体有效。这项研究结合了人工智能、网络生物学和系统微生物学的专长，成果于2020年发表在《细胞》杂志上，展示了跨学科合作应对全球健康挑战的力量。

Q2：生成式AI如何帮助设计新抗生素？

A：生成式AI使用遗传算法和变分自编码器生成数百万个候选分子，探索基于片段的设计和完全不受约束的化学空间。通过计算筛选、逆合成建模和药物化学审查，可以从零开始设计全新的抗生素，大大加速药物发现过程。

Q3：Phare Bio的作用是什么？

A：Phare Bio是一个非营利组织，旨在将MIT抗生素-AI项目中最有前景的抗生素候选药物推向临床。它通过与生物技术公司、制药合作伙伴、AI公司等合作，弥合发现与开发之间的差距，创建能够快速应对抗生素耐药威胁的管道。