山东
齐鲁网·闪电新闻1月31日讯近日，山东大学孙金鹏教授团队与于晓教授团队在Cell杂志上发表两项关于嗅觉受体的重要研究成果。两篇论文分别以“Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target”和“Mechanistic Insights into Fatty Acid Odor Detection Mediated by Class II Olfactory Receptors”为题，系统揭示了II 类气味受体Or5v1/Olfr110在嗅觉识别与代谢调控中的双重核心功能：既能识别植物佩兰来源的天然脂肪酸气味分子PL45介导嗅觉感知，又能响应内源性氧化脂质12(S)-HEPE调控代谢稳态。该研究不仅拓展了嗅觉受体的配体识别与功能认知边界，也为嗅觉受体进化研究、代谢疾病治疗与药物研发提供了全新突破。山东大学为两项研究的第一作者和第一通讯作者单位。
G蛋白偶联受体（GPCR）是约三分之一的上市药物的直接作用靶点。然而，现有药物几乎全部集中于非嗅觉GPCR，而占据GPCR半壁江山的嗅觉受体至今尚无临床药物。实际上，人体中存在三百余种嗅觉受体，它们长期以来被认为仅以低亲和力识别环境中的挥发性气味分子，功能局限于介导嗅觉感知。尽管已有研究表明异位表达的嗅觉受体可调控代谢稳态，但其能否成为药物靶点，还缺乏人工设计的特异性小分子来进行验证。
第一项研究通过开发的“ARIG”技术鉴定了嗅觉受体 Or5v1/Olfr110（人类同源基因 OR5V1）为氧化脂质12(S)-HEPE的高亲和力受体。与传统嗅觉受体低亲和力识别环境中的气味分子不同，此内源性配体12(S)-HEPE以纳摩尔级激活受体Or5v1/Olfr110。临床队列分析显示，12(S)-HEPE与临床BMI指数呈负相关。机制上，12(S)-HEPE通过Olfr110-Gs-PKA-pATF2-Cpt1α信号通路促进肝脏脂肪酸氧化，改善血糖稳态并减轻肥胖。靶向该受体开发的小分子激动剂HOR1-C59可产生依赖于Olfr110的代谢改善效应。
第二项研究成果筛选到源自草本植物佩兰的天然不饱和脂肪酸PL45，能有效激活小鼠Olfr110。研究通过冷冻电镜技术解析了PL45-Olfr110-Gs复合物结构，发现Olfr110具有独特的超大配体结合口袋，拓展研究证实其他II类气味受体OR5家族其他成员（如 OR5M9、OR5H6、OR5R1）也可被不饱和脂肪酸激活，采用“小极性口袋+大疏水口袋”的双口袋结构，分别负责识别配体的极性末端与疏水脂肪链。该研究首次揭示了II类气味受体识别疏水气味分子的结构机制，为理解脊椎动物从水生到陆生演化过程中嗅觉受体的功能适应提供了关键理论依据。
综上所述，该系列研究系统阐明嗅觉受体Or5v1/Olfr110既能在鼻腔中识别草本植物佩兰中的天然脂肪酸气味分子PL45介导嗅觉感知，也能响应内源性配体氧化脂质12(S)-HEPE调控代谢稳态。靶向该受体的小分子化合物对肥胖具有治疗效果，这不仅验证了嗅觉受体作为药物靶点的可行性，也为肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢疾病的治疗开辟了新途径。
于晓教授前期发现胰岛中异位表达的嗅觉受体OLFR109可识别变性胰岛素或胰岛素短肽，通过对胰岛驻留的巨噬细胞重编程损害胰岛稳态并加剧糖尿病进程，文章以最后通讯发表在Cell Metabolism Cell Metab. 2022 Feb 1;34（2):240-255.e10 ，这两篇文章是于晓教授在此工作上的延续，是于晓教授长期关注代谢中异味表达的嗅觉受体的系列工作之一。
孙金鹏教授团队长期致力于GPCR微环境药理学和感知觉药理学研究，聚焦于GPCR的配体发现、药物靶点确证、功能研究，多肽小分子药物设计，取得了系列原创性研究成果，包括发现了类固醇膜受体亚家族，神经酰胺膜受体，以及介导听觉和平衡的GPCR受体；以通讯作者在Nature（9篇），Science（2篇），Cell （8篇），Cell Metab. （2篇），Nature Metab.（2篇）等期刊发表论文130余篇。
闪电新闻记者 冯诗惠 报道
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