上海
多囊卵巢综合征（ Polycystic ovary syndrome, PCOS）是一种常见的内分泌及代谢紊乱性疾病，是困扰育龄期女性的主要健康问题之一。既往研究认为，PCOS患者不孕主要源自稀发排卵或无排卵问题，治疗手段也以促排卵为主。然而，越来越多的证据表明， PCOS患者的不良妊娠结局并不能完全归咎于卵母细 胞因素， 子宫内膜等其他因素也 是潜在的重要诱因。
近日，来自北京大学第三医院的潘恒/李蓉/于洋/周平团队在 Nature Communication s 期刊发表题为Women with polycystic ovary syndrome exhibit impaired endometrial receptivity with excessive ERα and histone lactylation的研究文章，通过临床队列研究与分子机制探索，证实了组蛋白乳酸化修饰异常是导致PCOS患者子宫内膜容受性受损的重要潜在因素。该研究不仅为PCOS患者子宫内膜容受性受损的发生机制提供了新的理论依据，也对临床上建立更加安全、高效的辅助生殖体系具有重要意义。
研究通过对4,278例单囊胚冻融胚胎移植周期的回顾性队列分析，明确了子宫内膜功能异常是导致PCOS患者生育力下降的重要因素。结果显示，在保证移植胚胎质量的前提下，PCOS患者的胚胎着床率、临床妊娠率及活产率均显著低于对照组。进一步研究发现，PCOS患者分泌期子宫内膜容受性受损主要表现为腔上皮过度增殖及基质细胞蜕膜化异常。内膜 雌激素受体（ERα）表达 的异常 上调 打破了雌/孕激素信号通路的平衡，进而影响了内膜容受性的建立。
作者进一步聚焦子宫内膜 ERα 异常 的潜在调控机制 。通过 多组学数据分析及细胞、动物模型验证，揭示了组蛋白 乳酸化修饰 H3K18la异常和 ERα 上调共同导致了 PCOS 患者 子宫内膜 的 功能紊乱。 首先，子宫内膜的乳酸水平、H3K18la水平及 ERα 表达水平在PCOS患者组中均显著高于对照组。其次，在上皮细胞系中过表达 ERα可通过上调LDHA/LDHB驱动乳酸生成与H3K18la 上升。最后， H3K18la在 ESR1 及其下游靶基因启动子区域显著富集 ， 外源性 补充 乳酸亦可 以 上调 上皮细胞系中 ERα 的 表达。 为了评估靶向H3K18la和 ERα 的治疗效果，作者也对PCOS小鼠进行了抑制剂处理。结果表明，降低PCOS小鼠子宫的H3K18la或 ERα 水平均可以部分改善子宫容受性，恢复生育表型。
综上所述，本研究 系统阐明了 PCOS 患者子宫内膜容受性受损与 ERα 信号通路异常激活及组蛋白乳酸化修饰上调之间的内在联系，揭示了 ERα- 组蛋白乳酸化修饰正反馈调控环路在这一病理过程中的核心作用。该工作不仅深化了对 PCOS 相关不孕症发病机制的理解，也为改善 PCOS 患者生育结局提供了潜在的治疗策略和理论依据。
北京大学第三医院单红英博士、王越博士后、廖宝莹博士、胡凯伦博士后为本文的共同第一作者。北京大学第三医院潘恒研究员、李蓉教授、于洋研究员、周平副研究员为本文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68441-0
制版人：十一
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