NAR丨王纲团队揭示转录中介体亚基MED19通过调控rRNA 2’-O-甲基化影响核糖体功能与肿瘤发展

核糖体作为细胞内蛋白质合成的核心机器，其结构和功能的精细调控对维持细胞稳态至关重要。近年来，越来越多的研究表明，核糖体并非 “ 静态工厂 ” ，而是具有高度可塑性的功能性复合体，其组成和修饰状态能动态响应内外环境变化，进而调控特定 mRNA 的翻译效率。其中， rRNA 的 2’-O- 甲基化（ 2’-O-methylation, Nm ）作为一种保守且 高丰度 的 r RNA （ 核糖体 RNA ） 修饰，在 翻译调控 中发挥 重要 作用。然而，目前对 2’-O- 甲基化如何被调控，尤其是在癌症中的功能意义，仍知之甚少。

Mediator 复合物 的经典功能 是连接转录因子与 RNA 聚合酶 II 的 分子 桥梁，在转录起始中发挥核心作用。王纲团队此前 一系列 研究 发现 Mediator 的 不同亚基可参与转录的暂停释放、延伸、 pre-mRNA 剪接、 3’ 端加工等 非经典功能。 MED19 是 Mediator 复合体 头部亚模块 的一个蛋白亚基， 被报道广泛在 多种 癌症中高表达并促进癌症的发展，然而其分子 调控 机 理 并不清楚。

近日，复旦大学生命科学学院王纲团队在 Nucleic Acids Research 杂志在线发表了题为

Nucleolar MED19 regulates 2 -O-methylation of rRNA in supporting cancer cell growth

作者通过序列分析发现， MED19 的 C 末端含有保守的 poly-K （多聚赖氨酸）基序。通过多种实验，作者发现这一特征序列使 MED19 能够独立于中介体复合物定位于核仁，缺失该基序或突变赖氨酸残基会完全丧失其核仁定位能力。与此同时，作者通过多种类型的生化实验证明 poly-K 序列具有结合 RNA 的能力， MED19 通过其 poly-K 序列结合 rRNA 从而被招募到核仁中。 这些发现揭示 了 MED19 两个全新的 功能 ， （ 1 ） 具有核仁定位的能力， （ 2 ） 是一个全新的 RNA 结合蛋白。

进一步研究发现， 敲低 MED19 会导致多个 rRNA 位点的 2’-O- 甲基化水平显著下降 。 机制上， 作者 发现 MED19 并不直接催化甲基化反应， 而是 与 负责 rRNA 2'-O- 甲基化的 BoxC/D-snoRNP （小核仁核糖核蛋白复合物）相互作用。 MED19 通过相分离（ LLPS ）可以与 BoxC/D-snoRNP 中的催化亚基 FBL 形成凝聚体，显著增强 FBL 与前体 rRNA 的结合效率，从而 促进 rRNA 的 2'-O - 甲基化修饰和 18S rRNA 的成熟加工。有趣的是， MED19 的这一功能不依赖于中介体复合物的其他亚基，是其独有的非经典功能。

rRNA 的 2'-O- 甲基化修饰可增强核糖体的 IRES 介导翻译活性，而许多癌基因（如 c-Myc 、 XIAP 、 CCND1 等）的 mRNA 5' 非编码区含有 IRES 元件，其翻译依赖于该机制。 MED19 缺失会显著降低这些癌基因的 IRES 介导的翻译效率，导致癌蛋白表达减少 ，但是对不含有 IRES 元件的管家基因则没有影响。 泛癌分析显示， MED19 在肝癌、肺癌、胃癌等多种癌症中高表达，且其蛋白表达水平与 c-Myc 蛋白丰度正相关 ，在转录水平上则没有相关性 。高表达 MED19 的癌症患者预后更差。细胞增殖实验表明，敲低 MED19 可显著抑制癌细胞增殖，而回补野生型 MED19 则能恢复其促癌活性。

综上，该研究揭示了MED19的全新非经典功能：作为核仁定位的RNA结合蛋白，通过促进rRNA的2'-O -甲基化修饰增强癌基因的IRES介导翻译，最终支持癌细胞增殖。这一发现不仅拓展了对转录中介体亚基功能多样性的理解，也建立了转录调控因子与翻译调控之间的全新联系，为开发以MED19为靶点的癌症治疗提供了可能的策略。

王纲实验室长期研究转录中介体的功能与分子机理调控，发现中介体一系列的非经典功能，包括：（ 1 ） RNA 选择性剪切（ Mol Cell, 2012 ）， (2) 表观遗传修饰（ EMBO J, 2015 ）， (3) DNA 损伤修复（ Cell Reports, 2017) ，以及 (4) RNA 转录终止（ Mol Cell, 2025 ）。 这 项研究 是继该团队 2025 年 6 月在 Molecular Cell 报道 MED23 调控 mRNA 3’ 端加工与转录终止后，再次揭示 Mediator 复合物 特定 亚基的非经典功能，进一步拓展了对这一 “ 超级共激活因子 ” 的多功能性的认知。

原文链接：https://academic.oup.com/nar/article/53/22/gkaf1387/8383831

制版人： 十一

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