Aging Cell｜吴德/李明洲团队揭示胚胎附植期代谢新机制—CD38调控NAD+稳态影响子宫容受性

随着生育年龄普遍推迟，高龄女性妊娠率持续走低已成为全球生殖健康领域的重要挑战。其中，子宫内膜容受性下降是导致高龄妊娠率低下的关键因素之一。已有研究提示，在胚胎附植期，子宫内膜会出现衰老细胞 的累积，但着床窗口期子宫内膜的代谢特征与细胞异质性尚缺乏系统解析。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ NAD⁺ ）是维持细胞能量代谢与抗衰老功能的核心辅酶，其水平在多种组织中随年龄增长而下降。然而， NAD⁺ 稳态是否参与调控子宫内膜代谢微环境并影响胚胎着床，仍未得到阐明。由此引出了一个核心科学问题：在高度动态、受严格激素调控的着床窗口期内， NAD⁺ 稳态如何特异性地影响子宫内膜细胞代谢，从而决定其容受性与胚胎附植的成功率？

近日，四川农业大学吴德教授和李明洲教授团队 在Aging Cell发表了题为Myeloid-Derived CD38 Mediates Age-Related Endometrial Aging Through NAD+Depletion的研究论文。该研究创新性地揭示了高龄妊娠期间子宫内膜NAD+耗竭的代谢特征及其分子机制，提出巨噬细胞来源的CD38介导NAD+消耗，促进基质细胞衰老、削弱子宫容受性，并进一步通过补充NAD+前体成功逆转这一过程，为改善高龄女性生育结局提供了新的干预思路与潜在靶点。

研究团队首先通过对不同年龄段小鼠（ 3 月龄、 8 月龄、 12 月龄）围着床期 子宫组织进行非靶向代谢组学分析，发现烟酸与烟酰胺代谢通路随年龄显著下调，提示能量代谢关键辅酶 NAD + 的耗竭是高龄子宫的核心代谢变化。这一过程伴随着子宫内膜变薄、纤维化增加及 ATP 合成下降，反映出组织能量状态和结构功能的双重退化。随后，研究者利用单细胞 RNA 测序（ scRNA -seq ）解析了附植期子宫的细胞图谱，发现随年龄增长，基质细胞、上皮细胞和免疫细胞的比例与功能均发生显著变化。其中，基质细胞表现出转录噪声升高及 SASP （衰老相关分泌表型）增强，进而损害其蜕膜化过程，成为子宫容受性下降的关键环节。

为了验证 NAD + 在该过程中的作用，团队通过补充 NAD + 前体 NMN （β - 烟酰胺单核苷酸）进行干预。结果表明， NMN 显著提升高龄妊娠小鼠子宫内的 NAD + 水平，改善内膜组织结构，减轻基质细胞衰老表型，并增强蜕膜化标志物的表达。更为关键的是， NMN 处理显著提高了胚胎着床数目并使着床间距更均匀，表明其有效恢复了子宫容受性。

为进一步揭示高龄子宫 NAD + 下降的分子机制，研究者对多种 NAD + 代谢相关酶进行检测，发现 NAD + 消耗酶 CD38 随年龄显著上调，其表达主要集中在巨噬细胞中。由此推测，巨噬细胞可能通过高表达 CD38 驱动邻近基质细胞的 NAD + 耗竭与功能衰退。研究团队进一步构建了髓系细胞特异性 CD38 敲除小鼠（ Cd38 lyz2 ）。结果显示，与野生型同龄小鼠相比， Cd38 lyz2 小鼠子宫 NAD + 水平更高、基质细胞衰老程度更低、增殖能力增强，其子宫容受性与胚胎着床率也得到明显改善。这一结果明确了巨噬细胞来源的 CD38 是导致子宫内膜衰老与容受性下降的关键介质。

本研究系统揭示了“巨噬细胞– CD38 – NAD + –基质细胞”这一代谢调控轴在子宫老化与附植失败中的作用机制，提出通过抑制 CD38 或补充 NAD + 前体可作为改善高龄妊娠结局的潜在策略。这为理解代谢与免疫交互驱动的生殖衰老提供了新的研究视角，也为临床开发延缓子宫衰老的干预手段奠定了理论基础。

四川农业大学动物营养研究所花伦副教授、博士研究生刘露婷、博士后高登峰为本文共同第一作者，四川农业大学动物营养研究所吴德教授和四川农业大学动物科技学院李明洲教授为本文共同通讯作者。

原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70356

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