IgA肾病发病机制“4次打击假说”

In IgA nephropathy, there is an increase in poorly galactosylated IgA1 (galactose-deficient-IgA1 or Gd-IgA1) in the circulation (Hit 1), believed to be derived from a mucosal source. Autoantibodies are formed that recognize Gd-IgA1 (Hit 2), leading to immune complex formation (Hit 3), and their subsequent mesangial deposition (Hit 4), triggering mesangial cell activation and proliferation, cytokine release, complement activation, podocyte injury, and downstream kidney injury and fibrosis.

在IgA肾病中，循环中未充分半乳糖化的IgA1（半乳糖缺乏的IgA1或Gd-IgA1）增加（打击1），被认为来源于黏膜。自身抗体形成，能够识别Gd-IgA1（打击2），导致免疫复合物形成（打击3），随后这些免疫复合物沉积于系膜（打击4），触发系膜细胞激活和增殖、细胞因子释放、补体激活、足细胞损伤以及下游肾脏损伤和纤维化。

概述–IgA肾病(IgAN)是由黏膜型IgA免疫应答失调导致的自身免疫性疾病。自身抗原是IgA1铰链区O-连接半乳糖化减弱的一组特定O-糖型IgA1，称为称半乳糖缺陷型(Gd)-IgA1。黏膜和/或全身部位(如，骨髓)的B细胞(或浆细胞)会生成这些O-糖型，循环中这些O-糖型过量会导致易感个体的B细胞生成铰链区聚糖特异性IgA和IgG自身抗体，并形成免疫复合物，随后沉积于肾小球系膜。(参见上图)

4次打击假说

• 第1次打击–IgA1铰链区O-半乳糖化减弱的IgA1分子(Gd-IgA1)在循环中增加。

• 第2次打击–生成可识别Gd-IgA1的IgG和IgA自身抗体。

• 第3次打击–形成Gd-IgA1-IgG/IgA循环免疫复合物。

• 第4次打击–这些循环免疫复合物在肾小球系膜中沉积，并引发肾脏损伤。

环境因素–某些环境因素也可能促发IgAN：

• 感染–IgAN患者的黏膜感染会引发肉眼血尿，因此人们认为系膜IgA沉积可能由感染引发。IgAN可能与巨细胞病毒、副流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌感染和弓形虫病相关。

• 外源性黏膜抗原–鉴于极少情况下IgAN与乳糜泻和炎症性肠病相关，IgAN还可能由食物抗原(可能还有呼吸道抗原)的黏膜IgA应答失调引起。与健康者相比，IgAN患者对几种口服抗原(包括食物和疫苗抗原)的黏膜IgA应答增加，但尚无证据表明某种膳食抗原与发生IgAN的风险相关。

• 肠道菌群–人们非常关注肠道黏膜菌群在IgAN中的作用。肠道菌群与肠道相关淋巴组织(GALT)持续相互作用，调节黏膜IgA的应答以维持适合菌群的黏膜微环境。肠道黏膜菌群失调可能是导致IgAN患者中黏膜IgA合成失调和循环Gd-IgA1增加的因素之一。

遗传易感性–尽管一般认为IgAN是散发性疾病，但美国(肯塔基州东部)和其他地方已报道了罕见的家族性病例，我们也发现过一中国家族性IgAN家系。现有遗传研究表明，IgAN是遗传异质性疾病，不能用单一基因位点的经典孟德尔遗传方式解释，其很可能是涉及组织相容性复合体(MHC)和非MHC易感等位基因的复杂多基因疾病。

参考来源：IgA nephropathy: Pathogenesis.Uptodate,2026.