综述解读：HER2检测的演进与伴随诊断更新进展

ADC时代推动HER2检测向更高敏感度与更高一致性发展。

HER2作为被广泛研究的肿瘤相关生物标志物，在乳腺癌、胃癌等多种实体瘤中具有重要的生物学和临床意义。过去数十年间，HER2的检测方法随着科研进展与靶向治疗策略的演变不断更新。从最初用于识别HER2过表达或基因扩增人群，到近年来随着HER2低表达（HER2-low）概念的提出，传统HER2检测体系在敏感性和一致性方面面临新的要求。特别是抗体偶联药物（ADC）的快速发展，新一代ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低表达乳腺癌中取得积极突破，重新审视并优化HER2状态的判定与分类标准，显得尤为重要且紧迫。

在此背景下，Nature Reviews Clinical Oncology发表的综述《HER2 testing: evolution and update for a companion diagnostic assay》系统回顾了HER2检测技术的发展历程，梳理了现行指南的关键更新，并展望了在ADC治疗时代，尤其是HER2低表达背景下检测体系的未来方向 [1]。本文对该综述主要内容进行概述，供读者参考。

HER2检测的历史

1984年，ERBB2基因首次在大鼠中被鉴定为一种新型致癌基因。随后在1987年，HER2过表达被发现与乳腺癌更高的复发和转移风险相关。1998年，首个临床可用的靶向HER2的单克隆抗体药物曲妥珠单抗问世，对HER2状态进行规范化评估的伴随诊断需求随之出现。早期用于临床试验分析（CTA）的免疫组织化学（IHC）检测法流程复杂，难以在临床常规开展。为适应临床实践，对HER2蛋白表达的标准化IHC检测体系逐渐建立，并作为靶向治疗的配套检测应用 ，与CTA和荧光原位杂交（FISH）检测也表现出较高的一致性（79%和86%） 。

ERBB2扩增的评估

在IHC 2+结果可重复性有限的背景下，临床实践逐渐发展了多种用于评估ERBB2扩增的辅助检测方法。自1990年代后期起，多项基于荧光原位杂交（FISH）的检测方法陆续获得监管批准，用于更加客观地判定ERBB2的扩增状态。为减少对荧光显微镜的依赖，随后又开发了显色原位杂交（CISH）技术，但其应用范围相对有限。此外，逆转录聚合酶链反应（RT–PCR）可用于检测ERBB2 mRNA水平，但因操作复杂，且难以区分来自非肿瘤导管与导管原位癌组织的ERBB2 mRNA信号，其临床使用仍受到限制。

ASCO/CAP乳腺癌HER2检测指南

自2001年起，ASCO建议对新诊断和转移性乳腺癌患者进行常规HER2检测。为减少不同机构间检测结果的差异，ASCO和CAP于2007年首次联合发布了HER2检测指南，提出以IHC作为初筛方法，并对IHC 2+结果进行ISH检测，同时对标本处理、检测流程及报告内容进行了规范。随后指南于2013年、2018年和2023年更新。2013年的更新调整了IHC 3+和FISH阳性的判读阈值，但也带来了更多判读为不确定的病例。2018年的更新取消了在原发灶穿刺活检结果为阴性时必须对手术切除组织再次检测的要求，并重新定义了ISH结果的判读方式。2023年的更新基于DESTINY-Breast04研究数据，对HER2低表达样本的判读挑战予以强调，但由于现有证据尚不足以支持重新分类，指南未对既有HER2判读体系作出修订，仅提出了相关的最佳实践建议。

图1 乳腺癌HER2伴随诊断及相关HER2靶向药物的关键事件时间线

HER2在其他实体瘤中的检测

HER2靶向治疗在乳腺癌中的成功促进了其在其他实体瘤中的探索与应用，包括胃癌、非小细胞肺癌等。

• 胃食管腺癌（GEA）：ToGA试验确立了抗HER2治疗联合化疗在HER2阳性GEA患者中的临床价值。2016年，ASCO/CAP发布了针对GEA的HER2检测和评分标准。GEA的HER2表达常呈高度异质性及“U”型分布，其IHC判读标准也因活检与切除标本的差异而有所不同。

• 结直肠癌（CRC）：HER2在CRC中的扩增和/或过表达率约为3% 。HERACLES研究提出了用于定义CRC HER2阳性的检测标准，并在后续研究中得以应用。

• 子宫癌：在子宫浆液性癌（USC）中，HER2过表达与不良预后相关。但不同研究对HER2阳性比例的估计差异较大，且检测结果受组织学异质性及评分体系不统一等因素影响。目前USC的HER2检测仍缺乏特异性的标准化体系，实际检测率较低，提示这一亚型的HER2评估方法仍需进一步完善。

• 非小细胞肺癌（NSCLC）：HER2在NSCLC患者中的改变类型多样。其中ERBB2突变发生率达4%，而扩增则较为少见。IHC可在高达38%的NSCLC中检测到HER2过表达，但其与ERBB2扩增的一致性较差。一项纳入1,217例患者的荟萃分析发现，HER2 IHC 2+或3+评分与基因扩增的一致性率仅为11%，而IHC 0或1+的一致性高达99% [6]，这表明当前的IHC判读体系不足以预测ERBB2的扩增状态。

HER2低表达癌症中的HER2检测

随着HER2靶向ADC的适应证不断拓展，对HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）人群的精准识别逐渐受到重视。然而，传统HER2 IHC检测体系主要用于区分HER2高表达与阴性，对低水平HER2表达的识别并不理想。在区分IHC 0与1+或2+时，检测的灵敏度与一致性均存在局限。CAP多中心调查显示，不同实验室在IHC 0与1+或2+的判读上存在高度不一致性（19%的样本一致性低于70%）。尽管ASCO/CAP在2023年对2018版指南进行了审阅，提出了针对低表达判读的最佳实践建议，但并未修改正式指南。

图2 HER2 IHC各评分类别实验室读数比例的饼图矩阵

HER2检测和定量的新兴方法

• 标准化HER2 IHC：使用自动染色机和标准化校准品（如带有合成抗原的微珠）有助于减少染色过程的变异，但无法解决判读的主观性问题。

• HER2 IHC图像的定量分析：定量图像分析（QIA）和基于深度学习的定量连续评分（QCS）方法被开发出来，旨在客观量化HER2表达，但

  目前临床应用较有限。

• 定量免疫荧光：定量免疫荧光（QIF）通过对荧光强度进行空间测量，提供肿瘤区域内蛋白表达的连续定量数据（单位：amol/mm²）。一种高灵敏度HER2（HS-HER2）QIF assay 能够在传统IHC分类为0、1+或2+的样本中揭示出广泛的HER2表达范围。

图3 新型高灵敏度HER2定量免疫荧光检测概况

• HER2低表达RNA表达及分子相关性：基于RT-PCR的检测（如Oncotype DX、STRAT4和PAM50等）方法可检测ERBB2 mRNA水平，并与IHC评分在一定范围内相关，但均未与连续蛋白定量方法进行充分比较，其在预测ADC疗效中的作用尚待确定。RNAscope等原位杂交方法可提供mRNA空间信息，但其定量方法尚不标准。HER2DX是一种整合了ERBB2测量的多模式检测，其预测临床疗效的价值仍在探索中。

未来方向

随着技术发展和对准确性要求的提高，未来新的定量技术（如QIF、质谱、mRNA评估）有望取代主观的IHC评估，成为伴随诊断测试的方法。当同一临床场景下有多个ADC可选时，可能需要一种新型的“选择性”生物标志物，即通过多重定量分析同时评估多个靶点的相对表达水平，以帮助临床医生为患者选择最匹配的药物。

总结

HER2检测体系随着靶向治疗的发展持续演变。以T-DXd为代表的ADC药物在HER2低表达肿瘤中展现出的疗效，使传统主要依赖于IHC判读的检测体系面临新的挑战。特别是在区分HER2低表达与阴性时，IHC检测方法存在动态范围不足和评分主观性较高等固有局限。近年来，定量免疫荧光和人工智能图像分析等新兴技术在提高HER2检测客观性、准确性与标准化方面展现出潜力。未来，HER2检测有望向更标准化、定量化和多模式整合的方向发展，为更精准识别不同HER2表达水平的患者，优化新一代抗HER2靶向治疗策略的应用奠定基础。

参考文献：

[1]Robbins CJ, Bates KM, Rimm DL. HER2 testing: evolution and update for a companion diagnostic assay. Nat Rev Clin Oncol. 2025;22(6):408-423.

审批编号: CN-171690 有效期至: 2026-11-19
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