医学2区if7+：欧前胡素通过调节Suv39h1/Fapps/Cept1信号改善代谢功能障碍相关的脂肪肝

【写在前面】：本期推荐的是由大连医科大学药学院临床药理学系等研究团队合作近期发表于British Journal of Pharmacology(IF7.7）的一篇文章，揭示欧前胡素通过调节Suv39h1/Fapps/Cept1信号通路改善代谢功能障碍相关的脂肪肝。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Imperatorin ameliorates metabolic dysfunction-associated fatty liver disease through modulating Suv39h1/Fabps/Cept1 signalling pathway

背景

代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFLD）是导致不可逆性肝纤维化并最终导致癌症的主要原因。据报道，欧前胡素对肝损伤和纤维化有效，但其对MAFLD的影响和机制尚不清楚。

方法

采用高脂饮食（HFD）诱导的小鼠MAFLD模型和棕榈酸诱导的原代小鼠肝细胞，研究欧前胡素对脂质代谢和炎症的影响。通过分子对接技术、细胞热位移分析和表面等离子体共振（SPR）证实了欧前胡素对杂色3-9同源物1（Suv39h1）抑制剂的靶向作用。RNA测序用于筛选受Suv39h1过表达影响的下游基因。通过CHIP、DNA Pull-Down和双荧光素酶报告基因检测，阐明了Suv39h1与其下游脂肪酸结合蛋白（Fabps）基因之间的功能关系。采用棕榈酸刺激AML12细胞和HFD小鼠中Suv39h1 Set结构域的点突变和敲除来证实Set的功能。

结果

欧前胡素可以通过影响脂质代谢、炎症和胰岛素抵抗来延缓MAFLD。敲除前胡素的靶点Suv39h1，减弱了前胡素对MAFLD的治疗作用。敲除Fabps和Suv39h1下游的胆碱/乙醇胺磷酸转移酶1（Cept1）可以缓解脂质代谢紊乱。Fabp启动子的组蛋白甲基化修饰由Suv39h1介导。敲除Suv39h1的Set结构域可以增加Fabps的蛋白表达，加重MAFLD的进展。

结论

欧前胡素通过调节Suv39h1/Fapps/Cept1信号通路改善MAFLD。

图文摘要

【前言】

高效低毒的天然化合物已成为治疗MAFLD的趋势。欧前胡素是一种天然存在的环状呋喃香豆素，主要存在于当归、蛇床子、前胡和北沙参中。在中国，欧前胡素作为草药已有数千年的历史。据报道，前胡素具有抗癌、抗炎、稳定血脂和神经保护作用。越来越多的研究表明，欧前胡素可以使动脉粥样硬化小鼠的血脂水平正常化，并减弱炎症细胞因子。欧前胡素通过抑制NF-κB通路对肝损伤具有显著的抗炎作用。最近的研究表明，欧前胡素对肝梗阻具有显著的保护作用。尽管欧前胡素在数十种疾病中的保护作用得到了强调，但其在MAFLD中的治疗作用和潜在的分子机制仍有待更广泛和系统的研究进一步解释。

许多研究表明，表观遗传改变，如组蛋白甲基化和去甲基化，参与了MAFLD的发生和发展，表明靶向表观基因组可能是治疗MAFLD有前景的方法。Suv39h1组蛋白赖氨酸甲基转移酶（杂色3-9同源物抑制剂（Suv39h1），一种含有Set结构域的组蛋白甲基转移酶，负责组蛋白3赖氨酸9（H3k9me2）的去甲基化和组蛋白3赖氨酸9的三甲基化，这与异染色质形成和靶基因的转录抑制有关。研究人员已经表明，Suv39h1的过表达可以抑制脂肪生成和炎症的发展，但目前尚不清楚它是否对MAFLD治疗有积极影响。同时，香豆素类似物对组蛋白修饰酶有明显的影响，因此我们推测欧前胡素作为香豆素类似物，也将在MAFLD中Suv39h1的组蛋白修饰中发挥关键作用。Suv39h1由一个催化活性的Set结构域组成，该结构域结合H3k9me2/3，在酶靶向和调控中发挥作用。Set结构域可以导致基因沉默，如NFκB。然而，Set结构域是否可以通过沉默其他基因来影响MAFLD的进展尚不清楚。

在我们的研究中，发现Suv39h1的表达可以显著抑制脂质代谢相关蛋白的表达，包括脂肪酸结合蛋白（Fabps）和胆碱/乙醇胺磷酸转移酶1（Cept1）。此外，还发现欧前胡素预处理可以增加Suv39h1的表达，从而抑制炎症和脂质代谢紊乱。基于我们的研究结果，我们首先提出了一种治疗MAFLD的新方法，欧前胡素通过调节Suv39h1/Fapps/Cept1信号通路来改善MAFLD疾病。

【结果部分】

1.欧前胡素抑制棕榈酸刺激的肝细胞脂质积累和炎症反应。

2.欧前胡素可保护 HFD 诱导的小鼠免受 MAFLD 和胰岛素抵抗的影响。

3.欧前胡素直接靶向Suv39h1以改善脂质代谢紊乱和炎症。

4.Suv39h1过表达可保护 HFD 诱导的小鼠免受 MAFLD 和胰岛素抵抗。

5.Suv39h1/Fabps/Cetp1信号通路参与调节肝细胞脂质稳态。

6.肝细胞中的成纤维细胞因子影响巨噬细胞极化。

7.确定Suv39h1的结构域主要是为了保护其免受 MAFLD 的侵害。

8.Suv39h1（Set）在Fabp1/5/9的启动子中富集，并影响其基因表达。

【结论与讨论】

综上所述，本研究证实欧前胡素通过抑制Fabps/Cept1信号通路靶向Suv39h1，有效阻断了 MAFLD 的进展。这一发现为开发 MAFLD 治疗药物及治疗靶点提供了新思路。此外，表观遗传修饰可精准干预 MAFLD 的主要致病机制，或将成为预防该疾病及开发新型治疗手段的可行策略。

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