线粒体崩溃揭示帕金森病真相：半个世纪的难题终解开

在帕金森病研究领域，有一个纠缠了科学家们数十年的根本性问题：脑细胞内那些负责产生能量的线粒体失效，到底是疾病的起因，还是神经退化过程中的伴随损伤？这个"鸡与蛋"式的困惑，直接关系到治疗策略的方向——如果线粒体损伤只是结果而非原因，那么针对线粒体功能的干预就可能收效甚微。

如今，这个悬而未决的问题迎来了突破性的答案。格莱斯顿研究所的科学家们通过一项发表在《科学进展》期刊上的研究，首次以确凿的证据证明：功能失调的线粒体不仅仅是帕金森病的旁观者，它们正是点燃疾病进程的"第一把火"。更重要的是，研究揭示了从线粒体受损到最终形成典型帕金森病病理特征——路易体的完整因果链条，为这种影响全球超过1000万人的神经退行性疾病提供了前所未有的治疗思路。

一个独特的小鼠模型破解谜题

Gladstone的Ken Nakamura（右）领导了一项研究，强化了细胞能量分解与帕金森病发病之间的联系，可能为治疗新途径提供启示。在这里，中村与廖思志（左）和加野幸平（中）讨论了研究发现。图片来源：格拉德斯通研究所

帕金森病研究之所以困难重重，很大程度上源于这种疾病的高度复杂性和异质性。约90%的帕金森病患者属于"散发性"病例，在60岁以后才出现症状,由多种遗传和环境因素共同驱动。另外10%则是由特定基因突变引起的遗传性帕金森病。由于散发性病例缺乏明确的单一致病因素,传统动物模型往往难以复现其全貌。

"用于研究这种高度复杂疾病的动物模型存在局限性,"格莱斯顿神经疾病研究所研究员、该研究负责人Ken Nakamura博士坦言,"许多携带与帕金森病相关的线粒体突变的小鼠,未能发展出散发性疾病的关键特征。"

但这一次,Nakamura团队采用了一种特殊的小鼠模型——携带线粒体蛋白CHCHD2基因的T61I点突变。这个突变会导致一种罕见的遗传性帕金森病,但其临床表现却与最常见的散发性帕金森病几乎无异。更关键的是,这些小鼠完整地再现了人类患者的核心病理特征:黑质多巴胺神经元逐步丧失、α-突触核蛋白异常聚集形成路易体,以及随之而来的运动障碍和非运动症状。

"该小鼠模型提供了迄今为止最有力的证据,说明线粒体功能障碍如何导致典型的晚发性帕金森病,"Nakamura表示。研究团队希望,通过解析这一罕见遗传形式的致病机制,能够为占病例绝大多数的散发性帕金森病提供普遍适用的洞见。

分子级别的"多米诺骨牌"

利用这一独特的模型,研究人员以前所未有的清晰度,勾勒出了从线粒体损伤到神经元死亡的完整事件链。

一切始于CHCHD2蛋白的异常行为。CHCHD2是线粒体内一种关键的蛋白质,正常情况下参与维持线粒体的结构完整性和蛋白质相互作用网络。但T61I突变会导致这种蛋白质在线粒体内异常聚集,如同工厂流水线上堆积的废料,严重干扰了线粒体的正常运作。

T61I点突变会优先增加线粒体中SN DA神经元中CHCHD2和CHCHD10的积累。图片来源：科学进展（2025年）。DOI： 10.1126/sciadv.adu0726

研究团队通过电子显微镜观察发现,突变小鼠的黑质多巴胺神经元中,线粒体结构严重受损——它们肿胀、变形,内部膜结构紊乱。这些功能失调的线粒体无法正常执行其首要任务:通过氧化磷酸化产生ATP(细胞的能量货币)。

"我们能够一步步观察线粒体如何开始失效,以及这一过程如何最终导致α-突触核蛋白的积累,"Nakamura实验室的博士后研究员、论文共同第一作者加野浩平博士说道。

当线粒体无法高效产生能量时,细胞被迫采取"应急方案"——转而依赖糖酵解,这是一种效率远低于正常氧化磷酸化的能量产生方式。这种代谢模式的转变,虽然能暂时维持细胞存活,但却付出了沉重代价。

随着线粒体功能的持续恶化,细胞内开始积累一种危险的分子——活性氧(ROS)。这些高度不稳定的化学物质会攻击细胞内几乎所有组分,包括蛋白质、脂质和DNA,造成广泛的氧化损伤。研究揭示,CHCHD2突变破坏了线粒体内部通常负责清除活性氧的蛋白质网络,使得这些破坏性分子的水平失控性上升。

"一个显著的发现是,α-突触核蛋白直到活性氧水平上升后才会积累,"论文共同第一作者、现任职于加州大学旧金山分校的廖思志博士指出,"这一事件顺序与我们的假设一致,即氧化应激导致α-突触核蛋白聚集。"

α-突触核蛋白是一种在神经元突触处广泛存在的蛋白质,正常情况下参与神经递质的释放和突触可塑性调节。但在氧化应激环境下,这种蛋白质会发生错误折叠,并开始相互黏连,形成有毒的寡聚体、原纤维,最终聚集成为帕金森病标志性的病理结构——路易体。这些聚集体不仅自身具有神经毒性,还会进一步破坏线粒体功能、干扰蛋白质降解系统,形成恶性循环,最终导致多巴胺神经元不可逆地死亡。

从小鼠到人类的验证跨越

任何基于动物模型的发现,最终都必须接受人类临床证据的检验。Nakamura团队与澳大利亚悉尼大学由Glenda Halliday博士领导的团队合作,对散发性帕金森病患者的死后脑组织进行了详细分析。

结果令人振奋:在人类患者脆弱的黑质多巴胺神经元中,研究人员同样发现CHCHD2蛋白在疾病早期阶段就已经在α-突触核蛋白聚集体中异常积累。这一发现强有力地支持了小鼠模型揭示的致病机制同样适用于人类散发性帕金森病——尽管后者通常不携带CHCHD2突变,但线粒体功能障碍、氧化应激和α-突触核蛋白聚集这一核心事件链,可能是各种不同致病因素的共同下游通路。

"这项工作是线粒体蛋白如何被破坏并实际导致帕金森病的蓝图,"Nakamura总结道,"但也可能有其他触发因素引发了同样的事件序列,涉及线粒体损伤、能量问题、活性氧的积累,最终是额外蛋白质的异常积累。"

这一洞见具有深远意义。它意味着,即使不同帕金森病患者的初始致病因素各异——可能是某个其他基因的突变、可能是环境毒素的暴露、可能是自然衰老过程中线粒体功能的逐渐衰退——他们最终都可能汇入同一条致病通路。因此,针对这条共同通路上的关键节点进行干预,就有可能对广泛的患者群体产生治疗效果。

通向新疗法的曙光

目前,帕金森病的治疗主要依赖于补充多巴胺或使用多巴胺受体激动剂,以缓解运动症状。但这些治疗都是对症性的,无法阻止疾病的进展。随着神经元持续死亡,药物的疗效会逐渐下降,患者最终会进入疾病的晚期阶段。

这项新研究指明了开发"疾病修饰疗法"的具体方向——即针对疾病根本病因进行干预,以延缓甚至阻止病程进展的治疗策略。

研究团队目前正在开展后续工作,探索阻断活性氧并增强细胞能量代谢的药物,是否能够打断从线粒体损伤到神经元死亡的因果链条。一些已经用于其他疾病的药物,如抗氧化剂、线粒体保护剂、代谢调节剂,都有可能被"老药新用"。

例如,研究提示靶向线粒体的抗氧化剂(如MitoQ、线粒体靶向的CoQ10)可能比传统抗氧化剂更有效,因为它们能够特异性地在线粒体内积累,直接中和活性氧产生的源头。增强线粒体生物合成的化合物(如PGC-1α激动剂)可能帮助细胞产生更多健康的线粒体,以替代受损的线粒体。而调节细胞代谢模式的药物,则可能帮助神经元更高效地产生能量,减轻对糖酵解的依赖。

此外,研究还为开发更精准的早期诊断工具提供了思路。如果CHCHD2在线粒体中的异常积累是疾病早期的标志性事件,那么开发能够检测这一变化的生物标记物,就有可能在患者出现明显症状之前识别出疾病,为早期干预赢得宝贵的时间窗口。

研究团队还计划深入研究CHCHD2如何具体影响线粒体内的氧化应激防御系统,以及它是否在散发性帕金森病的其他亚型中也发挥作用。更宏观地说,他们希望验证线粒体功能障碍是否也是阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等其他神经退行性疾病的共同致病环节——如果是,那么针对线粒体的治疗策略可能具有更广泛的应用价值。

这项研究最大的贡献,或许在于它将一个困扰领域数十年的模糊争论,转化为了一条清晰的、可操作的治疗开发路线图。从线粒体损伤到氧化应激,从α-突触核蛋白聚集到神经元死亡,每一个环节都可能成为药物干预的靶点。对于全球1000多万帕金森病患者及其家庭而言,这条从基础科学到临床转化的道路,终于变得清晰可见。