Science丨董晨团队发现唤醒免疫系统“超级哨兵”的关键分子Ms4a7

为什么革命性的癌症免疫疗法，在一些患者身上能创造奇迹，而在另一些人身上却收效甚微？这一直是困扰着科学家和医生的核心谜题。答案，或许就隐藏在我们免疫系统的精密运作机制中。在我们的免疫大军里，有一类特殊的细胞，叫做“I型常规树突状细胞”（cDC1s），它们是发现并标记癌细胞的“前线哨兵”或“指挥官”。它们的工作是吞噬肿瘤碎片，然后将这些碎片（即抗原）呈递给T细胞——免疫系统中的“攻击部队”，从而启动精准的抗癌打击。

然而，这些哨兵并非总是处于最佳战斗状态。2025年11月14日，西湖大学董晨团队在Science上发表了最新研究，题为：

Ms4a7 expression in cDC1s determines

cross-presentation

and antitumor

immunity

cDC1s 细胞天生具备对抗肿瘤的核心能力——即“交叉呈递”（cross-presentation），但这种能力并非与生俱来或持续开启的。它们像装备精良但需要指令才能行动的特种部队。cDC1s 的这种关键功能需要被外部信号“激活”。而这些信号，恰恰来自于肿瘤微环境本身。例如，当 cDC1s 细胞吞噬了肿瘤物质后，这些来自“敌人”的信号才会唤醒它们，让它们进入高效的工作状态。这解释了为什么仅仅在肿瘤组织中存在 cDC1s 细胞，并不足以保证强大的免疫反应。

本研究识别出了一个关键的“点火钥匙”——一个名为 Ms4a7 的分子。研究发现，当 cDC1s 细胞接触到肿瘤细胞或外来刺激物时，一个名为“NF-κB”的内部总开关会被激活，进而指令细胞开始大量生产 Ms4a7 分子。Ms4a7 的作用非常精确：它对于 cDC1s 细胞成功地向 CD8+ T 细胞（免疫系统的“攻击部队”）呈递肿瘤抗原至关重要。更有趣的是，它的缺失只影响最终的“呈递”环节，而对 cDC1s 细胞吞噬或降解肿瘤抗原等前期步骤没有影响。这就像是汽车的引擎、轮胎都完好，但唯独缺少了点火钥匙。

研究人员通过显微镜观察发现，Ms4a7 分子主要定位于细胞内处理抗原的囊泡中，这从机制上解释了它为什么能如此精准地控制着抗癌免疫的启动环节。同时，它还像一个“总协调员”，帮助 cDC1s 细胞产生正确的化学信号（如白细胞介素-12等细胞因子）来召集更多免疫盟友，并确保它们能顺利迁移到淋巴结去拉响警报。

为了验证 Ms4a7 在真实抗癌过程中的重要性，科学家们构建了缺乏该分子的小鼠模型。结果是惊人的。在缺失 Ms4a7 的小鼠体内，肿瘤的生长速度显著加快，其生存期也大幅缩短。其结果几乎和那些天生就完全没有 cDC1s 这种“哨兵”细胞的小鼠一样糟糕。这个发现有力地证明，Ms4a7不仅仅是一个微小的细胞调节器，而是一个决定抗肿瘤免疫成败的关键因素。它的存在与否，直接关系到免疫系统能否有效控制甚至清除肿瘤，是肿瘤控制与失控的分水岭。

那么，这个发现在人体内是否同样适用？答案是肯定的。研究团队分析了人类膀胱癌和宫颈癌等肿瘤样本，发现 Ms4a7 在人体内同样扮演着至关重要的角色。他们首先确认了一个核心结论：在人类肿瘤中，仅仅检测到 cDC1s 细胞的存在，并不足以预测患者会有良好的预后。真正的关键在于，要同时拥有 cDC1s 细胞，并且这些细胞还必须高水平地表达 MS4A7（Ms4a7 在人类中的对应名称），这才是预测患者拥有更长生存率的强有力指标。

研究人员还发现了更深层的机制。在显微镜下，他们观察到，那些表达 MS4A7 的 cDC1s 细胞与“攻击部队”T细胞物理上“抱团”在一起的频率要高得多。这不再是抽象的信号传递，而是免疫细胞间看得见的紧密协作。更重要的是，这一发现与“肿瘤突变负荷”（TMB）这一重要临床指标联系了起来。TMB 高的肿瘤，意味着癌细胞携带了大量突变，能产生更多可被免疫系统识别的“异样”抗原。然而，只有当 cDC1s 哨兵存在，并且通过高表达 MS4A7 被“激活”时，它们才能有效地将这些丰富的抗原呈递出去，最终转化为对患者生存有利的强大免疫攻击。

总结来说，这项研究揭示了肿瘤微环境信号如何调控cDC1s细胞中Ms4a7的表达，从而决定它们启动CD8+T细胞的能力。Ms4a7是一个由肿瘤信号诱导的“开关”，它赋予了免疫系统的核心哨兵cDC1s细胞高效激活抗癌反应的能力。这一发现不仅加深了我们对免疫疗法作用机制的理解，也为预测患者预后提供了新的、更精准的生物标志物。

10.1126/science.ady5362

制版人： 十一

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